（根據在上海交通大學醫學院講座錄音整理）
謝謝大家，我要站着講不坐着講，和大家有個互動，我想感受下做超級歌星的滋味。（笑聲）大家都是研究生，研究生都要做科研，大家一定在想，今後要做什麼？走上科研的道路, 一 般比較多的是兩條路，一個是學術界，一個是工業界，也就是在大藥廠或生物高科技公司做藥物的研究開發。大家對在學校在研究所做研究有相當的瞭解，但對在醫 藥工業界如何做研究，怎麼做，卻不太清楚。我自己也是長期以來一直在學術界工作，但現在在藥廠從事藥物的研究開發，有很多體會。我想和大家分享一下，在學 術界與企業界做科研，到底有多少差別和類似的地方。學術界和工業界，對學生對科學家有什麼不同的要求。
不管你今後要做什麼，有一個基本點，就是怎樣選擇最適合你的事業。中國的社會發展越來越快。即使你今天你覺得以後要做什麼，但過10年、20年後再看看，到底有多少人會堅持最初的選擇？社會在進步，對人的要求在改變，人的興趣也會改變。現在比較好的是我們可以選擇，不像過去是分配工作的。現在面臨的問題是我們怎麼樣做出選擇。
Slide #2 爲此我先向大家推薦一本書《From Good To Great，從優秀到卓越》。這本書對華爾街上市的2000多家公司進行分析，找出了僅有的12家所謂” 優秀到卓越”公司。它們的業績比所有公司的平均值高三倍，而且不是高一年二年，而是連續高15年以上。研究結果發現，這些公司有些共性。其中有一個是Hedgehog concept，就是刺蝟概念，認爲無論是公司還是一個人，在選擇要做什麼的時候，要考慮兼顧三個基本要素。所謂注意集中在三個圓圈的交界處：
首 先你要做你自己非常感興趣的事。如果你對一件事情本身不感興趣，純粹是爲了賺錢，爲了謀生，那你不可能做的很好。所以你首先要考慮自己的興趣在那裏，激情 在那裏。但是你感興趣的事情不一定是你做的最好的事情。比如：你對唱歌特別有興趣，但你天生是個破鑼嗓，你能成爲歌星嗎？所以，第二點你要考慮的是你的長 處，你要做你擅長做的事情。有些人擅長和動物打交道，有些人喜歡分析，有些人喜歡看書，有些人喜歡和病人打交道。所以你必須要找到你自己特別喜歡又特別擅 長的東西。這是兩個基本要素。還有第三個基本要素。你自己喜歡並且也很擅長的是不一定有價值，有意義。有沒有價值，能不能對人類對社會提供價值，能不能對 你個人發展提供價值，這是第三條要考慮的。刺蝟概念要求三條都要兼顧，缺一不可。
所以你從現在開始時時刻刻都要想，我有沒有做自己最感興趣的東西，有沒有了解你自己的個性特長做自己最擅長的東西，做的這些事情能不能對自己對社會產生價值，這些問題是我們選擇的最重要的因素。
Slide #3 我聽過一句孔夫子說過的話“choose a job you love, and you will never have to work a day in your life”。翻譯一下，即從事你喜歡的工作，就沒有一天讓你覺得是在工作。因爲你在enjoy。你自己會很開心。我在想，孔夫子講過這話嗎？後來去查原文，是：知之者不如好之者，好之者不如樂之者。大概是翻譯把自己的想法套在上面了。不過也沒關係，大意就是做你喜歡的事情。
Slide #4 剛纔講的是第一點。第二點是發現自己的性格特點，興趣和長處。這點比較難。每個人都覺得自己科研會做的很好，以後可以得諾貝爾獎，但是不是每個人都能做的到的。普林斯頓大學的校長雪莉·蒂爾曼（Shirley Tilghman）在談到大學教育的目標時說。第一是Discover your true passion，發現自己最喜歡、最熱愛、最有興趣的事情。其實上多少課不重要，學多少知識不重要，學多少技能也不重要。在大學四年，最後在讀研究生的時候能知道自己最最喜歡的是做什麼事情，這是很不容易的，需要自己慢慢發掘的。第二是Understand your character，發現、瞭解你自己的個性、特長，素質， 長處和短處。只有你自己最能認識自己是怎麼樣的。然後慢慢開始Develop your skills and capacities開發自己的能力。最後on the look out for emerging fields。社會在進步，科學在發展，有很多新興的行業出現，只有你跟上潮流的發展你的事業纔會是最好的。
Slide #5 有一點我要講的是工作不等於事業，career不等於job。最好的工作是事業和工作結合在一起的工作，每天上班能做自己感興趣的事pursue your dream。 就拿學術生涯例子來說，一般本科生和研究生都非常向往學術生涯。而做教授其實也是一個非常好的事業。自己是自己的老闆，想什麼時候上班就什麼時候上班，很 自由。經常講學，周遊世界，遇見一些很有趣的人。一個人經常能遇見非常有才華，有能力，經歷奇特的人，是人生一大樂趣。你可以追求自己感興趣的東西。所以 我覺得學術生涯是相當有吸引力的。
這裏我要特別提到一個人，叫Richard Feynman，他是加州理工學院的教授，得過諾貝爾獎。他寫了一本書，《The Pleasure Of Finding Things Out》 我強烈推薦給我的研究生。如書上所說，做科研最大的樂趣在於發現未知。假如在座的各位沒有這種激情，只是爲了要出名，或者爲了找到一份好工作，那麼我勸你 趁早改行，因爲你肯定不會成功。做科研最大的樂趣，最大的滿足、最大的原動力，是你可以發現新的事情。如果你沒有這個激情，那麼科學生涯實在是太苦了。
Slide 6 接 下來我想花點時間講一下科學研究的成果轉化。這個問題很重要，關係到國家的發展，社會的進步。做科學家不能光追求自己的興趣，要有一定的社會責任心。拿生 物醫學來講，就是如何研究開發新藥，治療疾病，改善健康。舉個例子，神經科學突飛猛進，發表的論文逐年增加。但是神經科學領域內，每年做出的新藥卻在逐年 下降。2008年只有6個藥被美國FDA批 準。每年這麼多文章發表，爲什麼藥卻做不出來呢？原因有很多。除了製藥本身的困難之外，科學家對成果轉化的努力不夠，也是一個原因。這是一個非常具有挑戰 性的問題。我個人覺得這是個非常值得我們奉獻青春的領域，因爲它的空間很大。需要大批科學家的共同努力，才能把科學知識變成延長我們生命、治療我們病痛的 藥。
Slide #7 2007年FDA一共批准了57個藥，其中在神經科學領域有5個藥，有4個不是完全新的藥，真正的新藥只有一個。2008年情況好不了多少，2009年就一個都沒了。這是現在的情況。我再舉一個老年癡呆的例子，迄今爲止沒有一個成功的先例。最近好幾個藥在臨牀二期三期失敗了。這對整個領域打擊很大。其中有一件事情可能你們不能體會。很多藥不是因爲它沒有效果，而是因爲它有毒，有副作用，過不了安全性這一關。50%的藥不是因爲它沒有效，而是到了一定的關口發現它不安全，就宣告失敗。一般來說，一個新藥大概要10年，多至10億美金來開發。美國國立健康研究院 (NIH) 每年的投資也不過是300億美金。而GSK，我所在的英國醫藥公司，每年做研發的錢是90億美金。一個藥廠投資的錢就是NIH的三分之一。可見做藥有多貴多難。但是做藥也是一個非常獲利的行當，一個好的藥一年平均就有10個億的收益。生物醫藥業是一門科技含量很高的產業，也是中國未來經濟可持續發展的幾個支柱產業之一。
Slide #8 那麼一個新藥是怎麼做出來的呢？一般有這麼幾步：target validation即 靶點證實。做藥往往要有一個細胞靶點，這個靶點呢可能是一個酶或受體，離子通道，等等。我們做基礎研究，除了發現一些生命科學的基本原理，基本過程外，對 新藥開發的貢獻就是新的靶點的發現，證實。很多論文在研究一些分子的功能。這些分子如果與疾病有關的話，就有可能是一個藥物的靶點。很多人都在做，但真正 能做出好的新藥的靶點，就很少了。有了靶點後就需要找一個與之結合的分子即藥物候選者。藥物有大分子，小分子，有抗體，有蛋白，它們要與靶點結合。藥物與 靶點的結合，要有很高的親和力，特異性，還要能被人體吸收，轉運，並在體內有一定時間的存活，這是非常困難的事。所以要進行大規模的藥物篩選，往往是從近 百萬的分子庫中篩選出幾百到上千個hits。這些hits再經過很多輪的二級三級篩選，選出一小部分叫做lead，將其做化學優化。稱爲Lead optimization。再通過一系列的細胞學，藥代動力學，以及在體動物試驗，最後找到一個藥物特性好功能也好的分子，即candidate selection。拿到candidate候選者藥之後，還要做preclinic development即動物安全實驗。嚴格的實驗證明該藥物對動物沒有毒性或副作用，你就可以向藥檢局申請IND（Investigational New Drug）。被批准後才能開始在人身上試驗了。
一般生物醫藥公司都要有一個具有不同時期藥物研發鏈，即pipeline。因爲做藥是個連續的過程，需要持續不斷的做研發，推出新的候選者藥。否則藥物的專利一過期，藥廠就不能維持生存了。Pipeline中的東西有一部分是靠自己從頭研發的，一部分是從本公司其他部門轉過來的，還有一部分是和學術界合作，或者是從其他藥廠，小的醫藥公司，生物高科技公司買來的。這就是所謂BD（business development）。這裏講的是製藥的一個過程。很多研究論文發現了新的藥物靶點target。經過大量的研發工作，我們把它變成candidate。大概100個validated target可以出10個candidate，10個candidate可能最後會做出1個藥。 如前所述，一個藥物candidate申請到IND後，可以上人體臨牀實驗。臨牀有一期，二期，三期。一期是安全實驗，主要考慮藥物安全，藥代動力學等問題。大概是50人左右，不一定是病人，正常人也行，大概要六個月左右的時間。第二期叫Proof of Concept (PoC)，規模也比較小，有一部分是看安全性，還有部分是看它有沒有效果。尤其是二期臨牀的後面，着重看藥效。大概是1.年半到2年的時間。藥無非就是這兩件事情，第一是安全，第二是有沒有效。最後是三期，是大規模藥效檢測。可以有很多人，可以到幾千個人，要花2年3年甚至5年的時間纔可以出來。所以做藥要這麼多錢。等到做出來全部都是成功的，安全又有效的話，可以向FDA申請NDA (New Drug Application)。經FDA批准後，醫生就可以開給病人用了。這就是藥物研發的全過程。
Slide #9藥物研發，失敗率是非常大的。第一個失敗的地方是target attrition。很多target你在做研究的時候覺得很好，做到一定程度後，發現它不能做藥。或者因爲它在細胞內不太可及地方，或在細胞內濃度太高不易阻斷，或在體內有其他功能，會有靶點本身帶來的毒性。第二個失敗的地方是molecule attrition，有些target是不錯，但找不到分子去激活它或抑制它。儘管我們現在已經有很多很多分子，但就是找不到特定的分子構架，可以與該靶點結合。或者找到了結合分子但是它有毒性。第三個失敗的地方clinic attrition，藥物在動物身上的效果非常好，但是用到人身上效果就不行了。動物和人不一樣，在動物身上有效，但在人身上沒效，或者在人身上有某種特殊的毒性，不能吃了。所以我們花很大的力氣去把失敗率降低。我們選target的時候，就要考慮減低失敗率，選molecular、做clinic的時候也是一樣。
接下來我要比較一下學術界和工業界的差異。
Slide #10先講產出Output。大家都知道，你們做科研工作，就是發表paper。一個好的科研工作，一篇好的文章，基本上要有三條基本原則。第一條：你必須要做一個科學上重要的（significant）課題。你的課題不是那麼重要的話，你根本就做不了好文章，上不了好雜誌。這是最重要的一條。但是很多情況下，大家是知道什麼事情是重要的。所以第二條原則是創新。 你做的東西有沒有獨特性，有沒有創新思維，是不是creative，是不是novel，世界上有沒有人想到這個課題想到同樣的題目。所以做課題你在方法思路觀點等方面，一定要有創新。最後一個原則是紮實可靠。你做課題一定要是非常solid and rigorous。做一個問題要反覆的從不同角度去做實驗，要經得起推敲。這三條缺一不可，有了這三條後就基本有可能做好課題，寫好文章了。這是學術界的要求。它的產出是paper，paper一 定要有新意，語不驚人誓不休。在製藥界就完全不一樣了，它的產出是藥。做什麼事情都圍繞一件事情，就是藥。它考慮的是安不安全，有沒有效，有沒有市場。假 如說有個藥非常安全，但效果不佳，或者有很強的副作用，病人是不會願意吃的，醫生也不會開。假如一個要很有效也安全，但保險公司不給報銷或者市場很小也賣 不了高價，那也是白搭。
Slide #11 再從研究風格style上來看。在學術界你首先想到的是假說hypothesis driven，你先設一個假說，然後去證明或否定它。項目評審是教授要申請一個基金，先提交一份提案，送到基金會由專家評審，評審通過後拿到錢，這個叫“開初評審”beginning review。freedom是做學術研究的精髓，你有比較大的自由度，想做什麼，怎麼做，都由你自己決定。 做學術還非常強調第一first，你要爭做第一個發現者，第二就沒意思了。總之，學術生涯的一個基本點就是independence，強調的是獨立性。工業界就不一樣了，你首先想到的是任務，是mission oriented，有一個任務目的，我是根據目的來決定我的行爲的。評審也和學術界不一樣，工業界是“最後評審”的end review。先給你點小錢讓你先做出來，做出來之後再給你更多的錢，往往是在最後才做評審的。工作作風方面強調嚴格的紀律discipline。能做第一也不錯，但不是那麼強調。更爲重要的是合作，因爲做藥不是一個人，一個小組就能做出來的。需要很多很多人，需要合作。合作精神非常重要。強調不是獨立性，而是團隊精神team work。
Slide #12 另外一個是關注點。學術界關心的是好奇心驅動的發現curiosity to discover。而工業界感興趣的是怎樣將一個想法實現materialize ideas。學術界強調的是機制mechanism而工業界強調的是effect即有什麼作用。在學術界強調的是創新creativity，你的東西要和別人不一樣。而工業界強調的是嚴密，精確，可靠rigor。 在學術界，你發表一篇文章，一共只有幾個評審專家通過即可。很多文章結論是錯的。即使結果是錯的，也不會馬上有惡果。但做藥不一樣，每一步都來不得半點 假，每一個結果都必須是非常非常可靠。整個團隊都依靠你這個結果繼續往下做。如果前面結果有一點點不可靠，下面花再大的努力都做不出來的。而且越往下做， 花錢越大。總之，學術研究，你必須要有一個故事tell a story。但到底有多少東西會被歷史承認呢？比如《NATURE》上的很多東西，過幾年就被證明是錯誤的了。不是說是在做假，是認識有限，實驗技術有限。而工業界強調做決定to make go-no go decision，做實驗爲的是幫助我們作出判斷，是繼續往前走還是不走。
Slide #13 再來比較人與人之間的關係。我認爲學術界是一個金字塔形的關係。教授帶領一個團隊，下面有instructors，postdocs，students。教授往哪裏走，大家都往哪裏走。教授的限制也比較少，想往哪走就往哪走。這個團隊里人與人的關係最重要的就是上向經營，對上負責manage up。你要正確處理好和導師的關係，要深刻理解體會導師的意途，課題設計思想，理解你的責任。你不太需要擔心和師兄師弟之間的關係。在工業界就不一樣，人與人的關係是一種網絡關係，矩陣關係Matrix。每個人做事都是互相關聯的，你做的每一件事，任何一個決定，都要影響到人家，或靠人家幫忙。所以人際關係是dynamic and interactive，每天都要和人打交道。都要想辦法說服別人往哪個方向走，或者被人家說服。這就是一個互動的模式。Matrix本身就是一個change。經常會有change。這就是公司的模式。
Slide #14 做藥經常會做些似乎令人厭煩boring的事情，要注意非常細節的事情。比如，藥物研發很注重計量關係dose response。在學校做科研你不會關心一個藥在什麼濃度什麼時候發揮作用。又如，找到一個基因，要看它在那兒表達，什麼時候表達，表達量多少，等等。Pharmacokinetics(PK)，就是藥吃進去後多少時間被吸收，多少被代謝掉，這都叫PK。還有我們要看藥物有沒有和靶點作用target engagement，而我們做學術只看效果就行了。中樞神經系統藥，一定要能穿過血腦屏障Brain penetrate。還有就是toxicity，如果有毒就算它有效也必須放棄。這些問題在學術界可能看不起，至少不會很重視，但做藥的時候卻特別重要。
Slide #15 下面我講兩個在工業界工作最重要的能力。一個是人際關係interpersonal skills。需要團隊合作，考慮別人的感受，因爲你需要和別人一起工作。還要能說服別人。如果大家意見一致當然最好，但是每個人都有自己的想法，不可能一直一致的，所以你要具備說服別人的技能。更難一點的是conflict resolution，很多時候存在衝突，會有爭論，你得不到你想要要的。要學會give-take也就是給一點拿一點，這就是協商，談判negotiation。有時還需要有一個mediation就是說雙方爭執不下時需要第三方介入調解。Conflict在公司是非常常見的，所有你需要有協商的能力，要Open-minded，相互讓步達到妥協。還有就是people management，如果你領導一共團隊一起工作。你不能今天拿鞭子（懲罰），明天拿獎金(獎勵)。懲罰和獎勵是可以用的，但都不是很好用，到一定程度就不管用了。你要找到這個人的動機在哪裏，然後發掘他的動力。還需有一個反饋feedback，你要經常反饋給別人哪些方面做的好或不好，別人也要及時反映你哪些方面表現不錯，那裏需要改進。以積極主動的態度去尋求接受反饋，是一個優秀領導人所必須的。還有是危機應變能力Crisis management，經常會有突發事件。比如突然有人辭職，藥物出現毒性,等等。那如何處理就需要應急應變的能力。中國有句古話：驟然臨之而不慌，無故加之而不怒。能做到這點就有大將風範了。
Slide #16 第二個是語言溝通能力communication skill。這個太重要了。interpersonal skill和 communication skill在很大程度上決定了你今後能走多遠。主要是說與寫的能力。你做實驗，想問題解決問題是一方面，但最後還要看你說與寫的能力，能否表達出來表達的好。寫不接線員寫paper，在公司裏每個月每年每個階段都得寫報告，開完會也要有個總結報告，和別人交流也有一個e-maill communication。那怎麼寫好，寫的流暢，邏輯清楚、有說服力、印象深刻都是很重要的。另外一個就是Presentation skill，也就是你怎樣做好一個演講，可以是很小的報告會，也可以是大的演講。你的第一印象很重要，佔80%。在面試時往往在第一次演講後，就決定了你能否錄取。Think of it as a performance，這就是爲什麼我說想做一下歌星，要把每次演講當成一種表演，要做好演出的準備，要有這種態度。很重要的一條是demonstrate your confidence你的自信要在你的演講中流露出來。演講結束後要讓聽者知道你講要點是什麼，走後要能記住這些基本點，所謂take home message。一對一的交流也很重要，你要給別人留下什麼樣的信息，要能表達出來。還要，在小組會裏，經常會有討論甚至爭論，你如何表達自己的意見，爭取多數支持，說服少數反對者，這些都是非常重要的技能。
Slide #17 再講兩個工業界很關心，而學術界不關心的問題。第一是“關鍵步驟”Critical Path。 你在寫論文的時候要有hypothesis，然後你會制定一個計劃，根據計劃來做一些實驗，有些實驗是必須的，其他實驗可以是畫蛇添足或是錦上添花的。最後把所有的實驗結果放在一起，寫成一篇文章，講一個完整的故事。但做藥不是這樣的。一般會反覆討論，制定出一個critic path，這其中每一步都是必要充分的，即每一個實驗都是必不可少的，又沒有多餘的，可有可無的。一旦寫進critical path，就一定要通過的。一個分子在任何一步通不過，就要被淘汰。例如，我們要篩選一個受體的激動劑，首先是做in vitro receptor binding assay看看能否與受體結合，第二步是cell-based signaling assay看看能否激活蛋白激酶PKA，第三步是cell-based functional assay 看看能否增加細胞的存活率。以上幾步成功後就要分析在大鼠上的藥代 PK，看看老鼠體內這種藥物的作用時間是否足夠長，藥物能否達到足夠的濃度，胃腸是否吸收等問題。接下來進入在體動物模型實驗，看看在動物身上到底有沒有用，一般做兩個動物的模型。最後是安全評估，評估完後就達到了candidate。我要強調的是這些過程中，只要有一步不通過就宣告失敗了。所以說critical path是研發的指南針，非常重要。
Slide #18 第二是“時間表”timeline。工業界尤其是製藥界非常強調timeline。首先，每個藥都有專利期，早一天完成早一天上市，就多一份盈利。其次，做藥往往是多個團隊協同作戰，一環扣一環的。你團隊做的工作如果花時間太長，就不能與別的部門配合協調前進，就可能拖後腿使整個進度慢下來。舉例來說，第一個assay是在4月份做完，第二個assay是在5份做完，第三個在6月，同時對已篩選出來的分子的質量檢測QC也要在這個時間段完成，動物模型則必須在7月內完成。
Slide #19爲了協調各個部門的工作，企業非常強調所謂的”項目管理”project management。 每個課題或項目，都有一位項目管理經理，他的工作是保證項目按時間表推進。 每次項目討論會末，他都要列一個行動計劃plan，執行任務action items, 時間表timelines, 及可交付項目deliverables。 然後要按時檢查進度。 項目管理經理的主要功能是，協調各部門的工作coordinate multiple departments。而他最重要的管理方法是，抓住各項任務的指定負責人accountability。分配到各部門的工作。就得在規定時間完成。否則指定人就得承擔責任。這樣的管理體制非常有效。我覺得如果大學，學術單位也用這種管理制度，效率一定會大大提高。當然項目管理人還要有一定的應變能力ability to adapt to changes，根據情況的變化隨時調整計劃。
Slide #20 最後我總結一下學術界和工業界的差別。
產出：學術界是論文，而工業界是產品；
人際關係：學術界是金字塔型的關係，工業界是網絡關係，矩陣關係；
工作風格：學術界強調獨立性，是假說導向的，特點是開初評審，強調自由，競爭求第一；而工業界強調團隊性，是任務導向的，特點是最後評審，強調紀律，合作。
關注點：學術界希望有一個完整的故事。強調好奇心，發現，機制，創新性。 而工業界則注重怎樣做出向前－終止決定，強調將想法變成現時，開發，效果，可靠性。
對人才的要求：學術界強調的是科學洞察力，技術天賦；工業界強調的是人際關係，語言溝通能力。
項目選擇：學術界強調的是想象力和邏輯分析力；工業界強調的是關鍵步驟critical path和項目管理project management。
影響力：學術界主要影響智識生活；工業界影響物質生活。
今天我的演講就講到這，謝謝大家!(掌聲)
