來源:陳輝科學網博客
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2020年2月15日下午,在國務院聯發聯控機制新聞發佈會上,周琪院士介紹說“炎症因子風暴”[作者註釋:即是細胞因子風暴(Cytokine Storm]是新冠肺炎(COVID-19)由輕症向重症和危重症轉換的一個重要節點,同時也是造成重症和危重症死亡的一個原因(https://www.yicai.com/news/100506615.html)。2月18日,《The Lancet Respiratory Medicine》發表了王福生院士團隊關於COVID-19患者的解剖結果【1】,顯示患者的病理特徵與SARS和MERS患者的病理特徵非常相似,出現肺細胞脫屑和透明膜形成等病理特徵,提示發生了急性呼吸窘迫綜合徵(Acute Respiratory Distress Syndrome,ARDS)。已經發表的臨牀特徵也支持COVID-19患者在感染後期會出現ARDS【2】,而ARDS的發病原因正是細胞因子風暴【3】。
圖1. COVID-19患者出現病症的時間表 (參考文獻【2】)
細胞因子風暴是指大量促炎症細胞因子急劇升高引發過度免疫反應。細胞因子是由免疫細胞分泌的一類小分子可溶性多肽蛋白,通過結合相應受體在細胞間發揮相互調控作用,調節細胞生長分化和效應,調控免疫應答。細胞因子種類繁多,根據結構和功能可以分爲6大類:白細胞介素(interleukin, IL)、集落刺激因子(colony-stimulating factor, CSF)、干擾素(interferon, IFN)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)家族、生長因子(growth factor, GF)、趨化因子(chemokine)。根據細胞因子與炎症發生的關係,可以將細胞因子分爲兩大類:第I類是促炎症細胞因子,可以激活多種免疫細胞,促進炎症發生;第II類是抑炎症細胞因子,可以中和第I類因子的效應,二者相互作用共同調控了免疫系統激活與失活的平衡。肺部嚴重感染的情況下,細胞因子通過與受體結合可以迅速放大作用效應,引起由細胞因子風暴帶來的內皮功能障礙(endothelial dysfunction)、炎症反應(inflammatory response)和肺纖維化(pulmonary fibrosis)等系列病理表現【4】。
圖2. 流感病毒感染引起的細胞因子風暴的受體及其相關表型。(參考文獻【4】)
目前的研究發現COVID-19重症監護患者的血漿中存在更高水平的IL-2、IL-7、IL-10、G-CSF(粒細胞集落刺激因子)、IP-10(IFN-γ inducible protein 10)、MCP-1(單核細胞趨化因子蛋白)、MIP-1A和TNF-α【2】。其中,IL-2可以促進NK(natural killer, 自然殺傷)細胞對病毒感染細胞的殺傷活性;TNF-α和IFN-γ可以激活單核/巨噬細胞,增強其吞噬功能;TNF-α還可以刺激促炎症細胞因子產生;IP-10可以招募中性粒細胞以及促進多種細胞因子分泌。此外,王福生院士團隊對COVID-19患者的外周血細胞進行分析發現CD4+和CD8+ T細胞數量減少,但是活性過度增強,表現爲CD4+ T細胞中具有促炎症效應的Th17細胞增加以及CD8+ T細胞中含有高濃度的細胞毒性顆粒(穿孔素、顆粒溶素)【1】。這些發現可以解釋COVID-19重症患者產生ARDS表型的原因。
機體是如何感知病毒並釋放細胞因子的呢?1989年,美國免疫學家Janeway提出了機體識別病原菌的假說【5】:微生物存在與機體完全不同的獨特結構成分即病原體相關分子模式(Pathogen-Associated Molecular Pattern, PAMPs),機體的固有免疫系統細胞上存在可以識別這些PAMP的模式識別受體(Pattern-Recognition Receptors,PRRs)。後續的研究發現證實了這個假說,PAMP可以是細菌細胞壁的組成成分也可以是病毒的核酸RNA等,不同的PAMP可以被機體內特異的PRR所識別。目前已經發現的主要PRR有:Toll樣受體家族(Toll-like receptors, TLRs)、識別RNA的維甲酸誘導基因I樣受體家族(Retinoic-acid-inducible gene I (RIG-I)-like receptors, RLRs)、識別DNA的受體(DNA sensors)、識別肽聚糖的核苷酸結合寡聚化結構樣受體家族(Nucleotide-binding oligomerization domain (NOD)-like receptors, NLRs)。
圖3. 特異的PRR識別微生物病原體不同的PAMP。(參考文獻【6】)
病毒入侵細胞後通過劫持細胞的複製和翻譯機器,消耗細胞儲備的核苷酸、氨基酸和脂類分子等物質以及能量,在短時間內大量複製自己,導致細胞崩潰瓦解。在漫漫的生命進化過程中,機體細胞自然不會坐以待斃,通過建立起強大的免疫防線來對抗病毒的毀滅打擊。一方面,免疫防線中負責吞噬作用的巨噬細胞將整個病毒顆粒吞入並利用溶酶體中的多種水解酶將病毒水解;另一方面,倘若病毒僥倖逃脫被消滅的命運,將核酸物質RNA釋放出來,則會被定位於endosome膜表面識別RNA的模式識別受體TLR7所識別。TLR7被病毒RNA激活後招募多個蛋白形成複合體,促進NF-kB和IRF7等轉錄因子向核內轉移激活促炎症細胞因子的表達【7】。這些細胞因子調節宿主免疫系統對病毒進行清除,如果免疫系統過度激活就會出現細胞因子風暴病理特徵。
圖4. 宿主細胞對病毒及其核酸的應答過程。(參考文獻【7】)
病毒入侵機體後迅速進行復制,在1-2天可以達到數量上的峯值。病毒感染患者一般要在病毒感染4-7天才開始出現症狀,此時感染組織中的病毒數量已經降低,但是病情卻反而急速加劇。這說明,引起肺損傷的是免疫病理反應。肺泡是肺部氣體交換的主要部位,也是肺的功能單位。肺泡由I型肺泡細胞(Type I pneumocyte)和II型肺泡細胞組成,還有肺巨噬細胞(Alveolar Macrophage)和表明活性物質(Surfactant)分佈於其中。病毒感染I型和II型肺泡細胞後,肺泡細胞分泌細胞因子TNF、IL-6、CCL2等,這些細胞因子會招募炎症細胞到達感染部位並且破壞II型肺泡細胞,形成在解剖學上所看到的嚴重肺碎片、肺水腫和透明膜等病理特徵,最終導致呼吸功能障礙。
圖5. 肺泡受到SARS冠狀病毒感染的變化模式圖。(參考文獻【8】)
已經報道的由冠狀病毒感染引起的肺炎SARS和MERS【9】以及COVID-19中,細胞因子風暴的發生都是造成病情惡化甚至患者死亡的重要原因。應對病毒感染,機體需要有效調動免疫系統及時清除病毒感染,同時又要警惕過度激活免疫系統引發細胞因子風暴,因此,這是一個需要平衡的過程。醫生面對患者體內出現細胞因子風暴時如何選擇合適的時機、方法和藥物就需要仔細評估。我們對於病毒引發的細胞因子風暴的瞭解還有限,對於免疫系統與病毒博弈的瞭解也不夠全面。還有很多的工作需要做:不同冠狀病毒引發的細胞因子風暴的機理是否相同?哪些細胞因子及其作用途徑可以作爲潛在治療靶點?哪些已有的免疫調節劑、中藥分子等可以開發成有效藥物?期待未來我們可以有更好的準備和選擇。
參考文獻
[1] Xu Z. et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. The Lancet Respiratory Medicine. 2020.
[2] Huang C. et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020.
[3] 張豔麗, 蔣澄宇. 細胞因子風暴:急性呼吸窘迫綜合徵中的主宰生命之手. 生命科學. 2015.
[4] Tisoncik J.R. et al. Into the eye of the cytokine storm. Microbiology and molecular biology reviews. 2012.
[5] Janeway CA Jr. Approaching the asymptote? Evolution and revolution in immunology. Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology. 1989.
[6] Mogensen T.H. Pathogen recognition and inflammatory signaling in innate immune defenses. Clincal Microbiology Reviews. 2009.
[7] Takeuchi O. and Akira S. Pattern recognition receptors and inflammation. Cell. 2010.
[8] Gralinski L.E and Baric R.S. Molecular pathology of emerging coronavirus infections. Journal of pathology. 2015.
[9] Channappanavar R. and Perlman S. Pathogenic human coronavirus infections: causes and consequences of cytokine storm and immunopathology. Seminars Immunopathology. 2017.
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