近年來，計算機輔助藥物設計（Computer-Aided Drug Design，CADD）方法在藥物研發中不斷嶄露頭角，如已批准上市的卡託普利、沙奎那韋、利托那韋和茚地那韋等，其早期研究大大受益於CADD方法。CADD已成爲藥物研發流程中不可或缺的一部分。
基於結構的CADD計算方法通過解決兩個主要任務來支持苗頭化合物的發現和結構優化：1、預測小分子與蛋白質靶標結合；2、計算結合親和力。本文首先回顧了分子對接，然後概述了高通量分子對接虛擬篩選。最後，討論了分子動力學（Molecular Dynamics，MD）模擬。基於MD模擬方法的使用正在穩步增加，因爲它們最適合分析配體結合的熱力學與動力學。
分子對接
分子對接主要用來確定蛋白質靶標中小分子的最佳位置和取向。儘管該方法的成功依賴於靶標和軟件，但也與不良的結合親和力相關。蛋白質-配體相互作用的質量可以在一定程度上由配體效率（Ligand efficiency, LE）表示，即每個配體的非氫原子的平均結合能。然而，大多數分子對接預測的研究偏向於結合蛋白質靶標的分子具有可檢測的親和力和可用的晶體結構。基於大約300種激酶抑制劑的研究表明，簡單的評分函數（僅範德華力）在擬合結合親和力值方面優於總能量（即範德華力和靜電力），但用於高通量分子對接進行計算篩選的預測能力較差。計算模擬的真正挑戰是以足夠的準確度計算相對結合能，使得用於體外測試的化合物的最終選擇中存在儘可能多的真陽性；反過來，結合能的成功評估依賴於對結合模式的準確預測。
基於分子對接的虛擬篩選
虛擬篩選的原理是評估分子庫中化合物是否有可能與蛋白質結合，並列出最有可能以最高親和力結合的分子。虛擬篩選的主要挑戰不是識別小分子庫中的少數納摩爾抑制劑，而是減少通過體外分析選擇用於驗證的化合物子集中的假陰性化合物數量。很少有研究能夠系統地分析分子對接的成功率，即正確預測結合蛋白質靶標的化合物的百分比。雖然許多論文中展示了很不錯的命中率，但是定義的命中標準總是主觀的依賴於研究。虛擬篩選成功案例必須謹慎對待，因爲選擇過程通常涉及具有重要專業知識的研究人員的目視檢查。爲了正確地對不同軟件的性能進行基準測試，應該引入通用標準，並且應該最小化人爲干預，因爲結合模式分析的複雜性或與體外驗證的成本相關。
分子對接中的主要挑戰
溶劑處理：保守的水分子
水分子的處理仍然是一個挑戰，因爲很難預測哪些溶劑分子在結合位點是必須的，哪些可以被進入的配體取代。結合位點水分子的穩定性可以基於多晶體結構的分析來確定，或者使用明確的溶劑進行MD模擬確定。
結合位點的柔性
蛋白質的柔性是計算機輔助藥物發現的另一個挑戰。自從結構生物學方法的出現及其在基於結構的藥物發現中的應用以來，許多蛋白質結合位點不能表示爲單個幀，因爲蛋白結構經常發生顯著的重排以適應不同的配體。蛋白質結構上的結合位點的柔性信息可從實驗或模擬研究中獲得。
分子動力學模擬和受體柔性
長期以來，研究人員都提出MD模擬能夠提供超越蛋白質結晶學可用的蛋白質構象，並發現新的隱蔽結合位點，擴大靶標的成藥性。
分子動力學誘導擬合利用全原子模擬來增加或減少活性位點口袋的大小。誘導結合的配體的初始姿勢能夠通過將已知抑制劑對接到靶蛋白的口袋獲得。可以在較低濃度配體存在的情況下進行MD模擬，其已被證實能夠有效地探測構象空間和發現新的隱蔽口袋，隨後進行實驗驗證。
配體結合和解除結合的MD模擬
MD模擬在藥物發現和設計中的應用不斷擴大。MD模擬可以用於映射配體結合位點和分析結合模式。配體解除結合的模擬提供了對複合物親和力的深入理解，並量化了整個過程中的能量變化。據研究報道，未結合的速率依賴於蛋白質受體的狀態，而蛋白質受體的狀態又取決於實驗條件，特別是配體的濃度。因此，由於小配體的解除結合可能比蛋白質的構象變化快一個數量級，故在執行高通量分子對接時選擇正確的構象狀態至關重要。配體結合/解除結合動力學也可能在藥理學中具有重要意義，因爲複合物的滯留時間被提出比藥物親和力本身更準確地預測藥物的功效。