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隨着COVID-19疫情不斷威脅全球民衆的生命安全與日常生活，人們開始高度重視這一疾病的預防與治療。以往人用藥物在美國食品藥監局(FDA)的批准流程往往需要耗費數億美元，且需要數月甚至數年的臨牀試驗週期。但是，也許治療COVID-19的特效藥就藏在FDA方面已經批准的超過7800種人用藥物當中。爲了驗證這一猜想，全球數百名研究人員開始投入不懈努力。
在這樣一個時間節點之下，人工智能挺身而出擔當重任，嘗試用AI藥物發現的方式爲抗疫工作帶來新的希望。在今年全美最具發展前景的50家人工智能企業當中，Atomwise、Genesis Therapeutics、Recursion Pharmaceuticals以及twoXAR等AI藥物發現廠商榜上有名。來自英國的Benevolent.ai等企業也開始在國際上推動AI藥物發現的普及。這些公司早在COVID-19疫情爆發之前就邁出了自己的探索腳步，希望使用AI方法發現現有藥物能否治療多種疾病。
從事這方面研究的AI從業者也在快速增加。爲此，我們與斯坦福大學人類中心AI研究所著名生物工程學教授兼副主任Russ Altman博士進行了交流。Altman的實驗室重點研究人類遺傳變異對藥物反應造成的影響。面對此次氣勢洶洶的COVID-19疫情，他和同事們迅速調整了工作重心。儘管傳統臨牀試驗可能需要數年時間，但Altman和他的團隊在幾周之內就發現了一種有助於對抗COVID-19的藥物，其間採用的正是斯坦福大學研究科學家Stefano Rensi所倡導的方法。儘管這種新方法不可能百試百靈，但他的團隊確實在AI技術的助力下投身於這場全球性的戰役並快速取得成果。
“阻斷”蛋白質並抗擊病毒
疾病控制與預防中心(CDC)發佈的圖片，揭示出冠狀病毒表現出的超微結構。
過去幾個月以來，“病毒”已經成爲全球範圍內的熱點議題。病毒是一種無法自我複製的亞顯微介質，只能依賴於健康的宿主細胞才能保持活動。正常的人類細胞中包含6000到7000個蛋白質分子。COVID-19病毒被稱爲SARS-CoV-2，它會帶着6種蛋白質大分子進入人體細胞，這些在分子在這裏被進一步處理爲29種功能性蛋白。接下來，這些蛋白質開始控制完整細胞，並由病毒指揮細胞從正常完成人體功能轉爲單純生成更多SARS-CoV-2拷貝。最終，宿主細胞中將充滿SARS-CoV-2後代，並在進一步裂解之後感染其他更多健康的宿主細胞。
治療這種病毒的一種可行方法，就是阻斷病毒蛋白的作用。如果科學家們能夠找到一種干擾病毒控制細胞能力的方法，即有望阻止這種疾病的發生。另一種方法就是阻斷某些“幫助”病毒發揮作用的人類蛋白質。但是，要找到並阻斷這些特定蛋白質(即「靶標」)、發現具有阻斷作用的藥物以及驗證是否切實發揮了阻斷效果，無疑是一項艱鉅的工作。在Altman的實驗室中，他們運用AI技術通過三步走戰略就此展開探索。
步驟1：通過自然語言處理(NLP)明確方向
第一步是使用AI技術查看與COVID-19相關的數千篇研究論文。對人類而言，閱讀此類論文需要長時間的正規生物學專業學習。但機器完全能夠在自然語言處理的支持下無縫遍歷這些學術文獻。斯坦福大學的機器學習算法掃描了數千篇與烈性傳染病相關的論文，包括MERS、HIV以及SARS等，並從中尋找與COVID-19之間的相似之處。其工作原理類似於搜索引擎，能夠以圖形方式映射文獻中的術語並配合NLP算法進行鏈接整合，幫助Altman和他的團隊快速發現TMPRSS2這一“可疑”蛋白作爲潛在靶標。
使用自然語言處理將COVID-19相關疾病的學術文獻轉換爲圖形化模型。
Altman解釋道，“TMPRSS2是一種人類蛋白質，可幫助COVID-19進入人體細胞。”下圖所示，爲TMPRSS2如何幫助COVID-19與ACE2結合以進入人體細胞。
TMPRSS2幫助COVID-19與ACE2結合以進入人體細胞。
步驟2：使用有監督機器學習投射3D結構
下一步則是瞭解靶標蛋白質的“外觀”。遺憾的是，目前世界上還沒有現成的蛋白質形狀數據庫。蛋白質會以多種方式進行彎曲與摺疊，明確並理解其獨特構型往往極度複雜。要在實驗室中確定蛋白質形狀，研究人員往往需要耗費數月甚至數年時間。但是，機器學習技術足以生成接近精確蛋白質形狀的表示，Altman實驗室也正在以此作爲突破口。Altmann提到，“這在本質上是一種有監督機器學習問題，相當於給定一個序列，並對其呈現出的3D結構做出預測。目前此類預測算法已經可以在網上輕鬆獲取。”
爲TMPRSS2蛋白質生成3D模型。
步驟3：尋找用於阻斷蛋白質的藥物
最後，Altman實驗室還需要尋找一種能夠阻斷目標蛋白質功能的藥物。只要阻斷蛋白質功能，他們就能阻止COVID-19的進一步感染。直觀地看，藥物阻斷蛋白質的方式高度依賴於其幾何形狀與物理性質。換言之，這種阻斷類藥物就像一把鑰匙，能夠將蛋白質功能徹底關閉。
阻斷類藥物就像一把鑰匙，能夠將蛋白質功能徹底關閉。
他們首先繪製出可能“匹配”TMPRSS2蛋白質結構的潛在藥物，然後將其與已經獲得FDA批准的備選藥物(見下圖)進行比對，並最終確定Argatroban似乎很有希望。更重要的是，Argatroban是FDA批准生產的在售藥物，因此只要療效確切，人們很快就可以將其投入COVID-19治療。
圖中所示，爲可能“匹配(具有高親和力)”TMPRSS2蛋白質的潛在藥物及其監管狀態。
AI藥物發現將給我們帶來怎樣的影響?
這一切還僅僅只是開始。目前，全球數十家實驗室及企業正在研究如何利用AI技術加快藥物發現。除了解決當前最迫切的COVID-19抗疫需求之外，這種新方法也有望在抗擊罕見病方面發揮作用，幫助製藥企業省下新藥研發所帶來的數億甚至數十億美元成本。例如，如果AI技術能夠幫助人們發現可確切治療鐮狀細胞性貧血的現成藥物，那將是對世界的一大傑出貢獻。用Altman的話說，“如果能夠切實降低藥物發現成本並匹配稅收優惠，那麼新療法的黃金時代將就此拉開棄。”
Altman還提醒我們，成功的企業必須“將AI技術與強大的生物學、化學以及AI團隊緊密結合起來。如果單純強調AI部分，而忽視了其他傳統學科的因素，則根本不可能帶來理想的成果。”換言之，只有組織起涵蓋生物學家、化學家以及計算機科學家的跨學科團隊，我們才能組織起具備強大藥物發現能力的新興力量。疫情的持續蔓延讓我們必須快速行動起來。而且除了COVID-19之外，我們也要時刻提醒自己，每一天都有上百萬罕見病患者仍在遭受病痛的折磨。而AI技術，將成爲攻克這些頑疾的有力武器。
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