兒童甲狀腺結節和甲狀腺癌

引言

約有2%的兒童存在可觸及的甲狀腺結節。其中大多數爲良性,包括炎性病變或濾泡腺瘤,但也有少部分爲惡性腫瘤。

兒童甲狀腺對輻射和致癌因素特別敏感。這可能是兒童在就診已存在晚期甲狀腺癌的原因之一。與成人相比,甲狀腺癌兒童在診斷時存在淋巴結轉移和遠處轉移的機率更高,並且在診斷後10年內的複發率也更高。不過甲狀腺癌患兒通常預後良好。

本專題將討論兒童因甲狀腺結節而就診時的評估以及甲狀腺癌的治療。先天性和獲得性甲狀腺腫以及甲狀腺囊腫都將單獨討論。(參見“兒童先天性和獲得性甲狀腺腫”)

流行病學

一項美國西南部的研究發現,在11-18歲的學齡兒童中,有1.8%存在可觸及的甲狀腺結節[1]。20年後的一項隨訪研究發現,相同受試者裏只有0.45%仍存在結節,表明結節的消退率爲75%[2]。在一項納入440例5-18歲雅典學齡兒童的研究中,超聲檢查發現有5.1%的兒童存在甲狀腺結節[3]。一項調查納入了40,302例居住在日本福島附近的嬰兒和兒童,以評估在2011年核泄漏事件發生不久後的基線結節發生率,結果發現超聲檢出的發生率爲0.5%[4]。超聲的結節檢出率預計會高於觸診,但前者在該研究中較低,可能是表明這類日本兒童人羣的甲狀腺結節患病率低於不同地區或在不同基因構成的兒童。在一組無疑似甲狀腺疾病但接受了胸部對比增強CT檢查的兒童中,有1.4%存在甲狀腺結節,遠低於成人中經CT檢查發現的未察覺結節[5]。

兒童甲的狀腺結節大多爲良性,但含惡性成分的結節比例可能高於成人(成人中通常爲5%)。在已發表的病例系列研究中,惡性腫瘤的估計發生率差異很大,爲10%-50%[6,7]。過去的研究表明,兒童結節中的癌症發生率爲10%-50%,但近期病例系列研究中的發生率應該更低,特別是“偶然發現”的結節。事實上,在上文提到的研究中,經對比增強CT偶然發現的結節中有5.7%存在惡性腫瘤,與成人甲狀腺結節中的惡性腫瘤發生率相近,且明顯低於此前在兒童甲狀腺結節中發現的惡性腫瘤發生率[5]。以下數據也表明在兒童中估算出的惡性腫瘤發生率較低:1973-2004年的美國國家監測、流行病學和最終結果(Surveillance, Epidemiology and End Result, SEER)登記數據表明,甲狀腺癌兒科患者共1753例,年發病率爲0.54例/10萬人[8]。這相當於患病率爲每10萬名1-18歲兒童中有10例患者。如果每100名兒童中有1.8例有孤立性結節,但每10萬名兒童只有10名發生癌症,那就表明180例孤立性結節中大約只有1例爲甲狀腺癌(0.5%)。因此,上文中較高的發生率較高可能是源自兒童中甲狀腺癌風險因素增加者的“轉診偏倚”[9]。

SEER登記數據表明兒童甲狀腺癌的發病率在逐漸升高,即31年間每年上升1.1%[8]。據另一項研究報道,兒童、青少年和青年在1984-2010年間的甲狀腺癌發病率每年增加3%-4%[10]。

發病機制

輻射 — 許多證據表明,兒童甲狀腺比成人甲狀腺更容易受輻射致癌效應的影響。若兒童因各種原因而暴露於外照射,或爲霍奇金淋巴瘤或其他頭頸部腫瘤而接受輻射治療,則成年期的甲狀腺結節和/或甲狀腺癌發病率較高[11-13]。一項研究對切爾諾貝利核泄漏事件期間(1986年4月)的18歲以下白俄羅斯居民進行了隨訪,其發現該人羣的腫瘤性結節比值比(odds ratio, OR)爲3.28,碘131的暴露劑量越高、發生暴露時的年齡越小,風險就越大[14]。還有證據顯示,在日本廣島和長崎的原子彈爆炸倖存者中,兒童期輻射劑量是在成人期出現甲狀腺結節的危險因素[15]。輻射誘導性甲狀腺癌的發病機制詳見其他專題。(參見“輻射誘發的甲狀腺癌”)

遺傳學 — 有幾種遺傳綜合徵都與甲狀腺癌有關:

Gardner綜合徵是常染色體顯性遺傳病,由結腸腺瘤性息肉病(adenomatous polyposis coli, APC)基因突變引起,其特徵爲胃腸道家族性腺瘤性息肉和乳頭狀甲狀腺癌[16]。一篇關於129例家族性腺瘤性息肉患者的報道稱,有16%的患者存在乳頭狀甲狀腺癌,且均爲青年女性(<35歲)[17]。 (參見“Gardner綜合徵”)

Cowden綜合徵和Bannayan-Riley-Ruvalcaba綜合徵是常染色體顯性遺傳的磷酸酯酶和張力蛋白同源物(phosphatase and tensin homolog, PTEN)錯構瘤腫瘤綜合徵,其特點是皮膚和其他組織的錯構瘤,以及甲狀腺癌易感性增加。一項meta分析通過181例成人和兒童Cowden綜合徵患者發現,25%的患者存在良性腺瘤,7.3%存在濾泡狀癌,6.3%存在乳頭狀癌,1%存在髓樣癌[18].Cowden綜合徵和Bannayan-Riley-Ruvalcaba綜合徵均與PTEN基因種系突變有關(參見“PTEN hamartoma tumor syndromes, including Cowden syndrome”, section on ‘Cowden syndrome’和“PTEN hamartoma tumor syndromes, including Cowden syndrome”, section on ‘Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome’)。兒科患者中與PTEN基因突變有關的臨牀特徵包括[19]:

•大頭畸形(100%)

•孤獨症或發育遲緩(82%)

•陰莖雀斑或其他良性皮膚病變(60%)

•血管特徵(如動靜脈畸形或血管瘤)(29%)

•胃腸道息肉(14%)

Carney綜合徵1型的特點是原發性色素沉着結節性腎上腺皮質病(primary pigmented nodular adrenocortical disease, PPNAD)、其他內分泌腫瘤(包括乳頭狀或濾泡狀甲狀腺癌)和非內分泌腫瘤(如黏液瘤和乳腺腺瘤)[20]。它與蛋白激酶A調節亞基1-型α基因(PPRKAR1α)突變相關。(參見“原發性色素結節性腎上腺皮質病所致庫欣綜合徵”,關於‘Carney綜合徵’一節)

Werner綜合徵的特徵是可引起早衰症狀的結締組織病,以及骨肉瘤、軟組織肉瘤和濾泡狀或乳頭狀甲狀腺癌的風險增加[20]。(參見“骨肉瘤的流行病學、發病機制、臨牀表現、診斷和組織學”)

DICER1綜合徵是常染色體顯性遺傳病,由DICER1基因種系突變導致,患者易發生多效性腫瘤,包括胸膜肺母細胞瘤、中胚層腎瘤、卵巢支持-間質細胞瘤和鼻軟骨間葉性錯構瘤。一篇報道在145例患者中發現,13%存在多結節性甲狀腺腫,2%存在甲狀腺癌[21]。

多發性內分泌腺腫瘤2型(multiple endocrine neoplasia type 2, MEN2)是與甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid carcinoma, MTC)有關的常染色體顯性遺傳病。MEN2有3種不同的亞型都與MTC相關:MEN2A、MEN2B及家族性甲狀腺髓樣癌(familial medullary thyroid cancer, FMTC)。它們都是由RET原癌基因突變所致。(參見“甲狀腺髓樣癌的臨牀表現、診斷及分期”和“多發性內分泌腺腫瘤綜合徵2型的分類與遺傳學”)

無以上綜合徵的家族遺傳性甲狀腺非髓樣癌佔甲狀腺癌的3%-9%;連鎖分析已發現一些可能會促發這種易感性的基因位點[20]。有研究在423例甲狀腺癌患者中發現,4.7%存在透明質酸結合蛋白2基因(hyaluronan-binding protein 2, HABP-2,抑癌基因)種系突變[22]。

其他 — 甲狀舌管囊腫兒童[23]和先天性甲狀腺腫兒童[24]中都已發現甲狀腺癌病例 。慢性TSH刺激可能在此類患者中發揮了致病作用。還有一些證據表明,自身免疫性甲狀腺疾病患者的甲狀腺癌風險增加,例如橋本甲狀腺炎[25]和Graves病[26-28]。(參見“兒童先天性和獲得性甲狀腺腫”,關於‘甲狀舌管囊腫’一節)

組織病理學

與成人一樣,兒童孤立性甲狀腺結節的病因包括炎性病變、良性甲狀腺腺瘤(通常是濾泡性腺瘤)、甲狀腺囊腫和甲狀腺癌。濾泡性腺瘤是最常見的腫瘤(表 1)。

在SEER登記數據庫的1753例兒童期甲狀腺癌中,乳頭狀甲狀腺癌佔83%(乳頭狀癌爲60%、乳頭狀癌的濾泡變異型爲23%)、濾泡狀甲狀腺癌佔10%、MTC佔5%,“其他”類型的甲狀腺癌佔2%[8]。乳頭狀癌的包裹性非浸潤性濾泡變異型現在重新命名爲“具有乳頭狀癌細胞核特徵的非浸潤性濾泡狀甲狀腺癌”[29]。

臨牀表現

兒童分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid cancer, DTC)和MTC通常都表現爲無症狀的孤立性結節。絕大多數有結節兒童的甲狀腺功能正常。毒性腺瘤在兒童中比較少見;出現時伴有甲亢的臨牀和實驗室特徵。

分化型甲狀腺癌—DTC包括乳頭狀和濾泡狀甲狀腺癌。會增加癌症風險的臨牀因素包括男性、頭頸部外照射史或核塵暴露史、結節快速增長史、質硬或固定的腫塊、聲音嘶啞或吞嚥困難,以及頸部淋巴結腫大。

與青少年和成人相比,青春期前的甲狀腺癌患兒往往在就診時已有更晚期的疾病[30,31]。一項回顧性研究通過來自9個大型醫學中心的540例兒童闡明瞭這一點,其發現71%-90%的兒童存在區域淋巴結擴散,20%-60%有包膜外氣管浸潤,30%累及喉返神經[31]遠處轉移最常累及肺(10%-28%),其次是骨骼和腦。

甲狀腺髓樣癌(MTC)—MTC兒童通常表現爲孤立性結節,或者是在有家族成員被診斷爲MTC時偶然發現, MTC一般是MEN2A或MEN2B的表現。MEN2B兒童可能有馬方樣體型、舌和結膜的黏膜神經瘤,以及有髓鞘(增厚的)角膜神經。(參見“2型多發性內分泌腫瘤的臨牀表現和診斷”)

評估

癌症的診斷過程包括甲狀腺功能檢查、甲狀腺閃爍成像、超聲檢查和細針抽吸活檢(fine needle aspiration, FNA)。兒童的診斷過程和FNA適應證與成人相似(流程圖 1)。但甲狀腺結節兒童的癌症可能性略大於成人。一項使用該診斷程序的研究發現,癌症發生率在接受FNA檢查的兒童中爲22%,而在採用相似診斷程序的成人中爲14%[32]。(參見“甲狀腺結節的診斷方法與治療”)

甲狀腺功能檢查 — 兒童因甲狀腺結節而就診時,首先評估甲狀腺功能有所幫助。大多數患者的甲狀腺功能檢查結果正常,應行頸部超聲進一步評估。血清TSH濃度低的患者可能有高功能結節,應行甲狀腺閃爍成像及超聲進一步評估。

甲狀腺閃爍成像 — 如果血清TSH低(提示高功能結節),則應行甲狀腺閃爍成像,通常使用碘123作爲示蹤劑。高功能結節在閃爍成像上表現爲吸收增加區域,而腺體其他部位無吸收或者吸收減少。雖然大多數高功能結節爲良性,但病例系列研究顯示,偶然發現自主功能結節中存在乳頭狀或濾泡狀甲狀腺癌的兒童佔8%-29%[33]。一項對兒童自主功能甲狀腺結節定義更爲嚴格的研究發現(TSH抑制下的甲狀腺閃爍成像顯示結節自主攝取碘123且正常甲狀腺實質攝取受抑制),活檢或切除結節中的癌症發生率爲0[34]。如果患兒的甲亢有臨牀意義,則推薦行手術切除。有自主功能結節和亞臨牀甲亢的患者應推遲手術,但結節具有疑似乳頭狀甲狀腺癌的特徵時應考慮FNA[35]。

頸部超聲 — 下一步檢查通常是頸部超聲。超聲有助於確定患者是存在單個還是多個結節,以及結節的大小。結節的某些超聲特性提示癌症風險增加,如低迴聲、邊界不規則且無包膜、微鈣化和血供增多[36,37]。另一方面,數單純性囊腫很少癌變。

細針抽吸活檢 — FNA是區分良性病變和癌症的最佳方法。其長期以來都用於評估成人結節,在兒童的診斷中也同樣準確[38-40]。FNA需要由經驗豐富的團隊來實施和解讀,其中通常包括放射學家和細胞病理學家。美國甲狀腺協會(American Thyroid Association, ATA)的兒童甲狀腺結節評估指南推薦,所有患兒都應接受超聲引導下FNA檢查,因這樣可以提高診斷準確性[35]。

制定首個相關指南的ATA工作組發現,成人中用於確定結節是否需要FNA的大小標準(>1-1.5cm)可能不適合處於生長髮育階段的兒童,因爲他們的甲狀腺可能只有成人的一半大。因此該工作組推薦“確定需要FNA的結節時應綜合考慮超聲特徵和臨牀情況,而不是僅考慮結節大小”[35]。

所以我們會對結節具有以下特徵的兒童行FNA活檢:

>1cm的實性或囊性/實性混合型結節(無論是否可觸及)。

結節<1.0cm但超聲結果高度提示癌症,如微鈣化和鄰近頸淋巴結異常(增大)[41]。其他用於成人的超聲預測因素似乎不適合兒童,如低迴聲、中心血供增多、邊緣不規則或結節縱橫比大於1 (表 2)。(參見“甲狀腺結節的診斷方法與治療”,關於‘行FNA的超聲標準’一節)

重複超聲檢查證實結節增大。

基因檢測

應仔細評估甲狀腺非髓樣癌兒童有無PTEN錯構瘤綜合徵(Cowden或Bannayan-Riley-Ruvalcaba綜合徵)的臨牀特徵,包括大頭畸形、發育遲緩、陰莖雀斑,以及其他皮膚良性病變。發現此類特徵時應檢測PTEN突變,尤其是存在大頭畸形的患者[19]。(參見上文‘遺傳學’和“PTEN hamartoma tumor syndromes, including Cowden syndrome”, section on ‘Pilarski et al diagnostic criteria’)

因甲狀腺結節而就診且有胃腸道息肉病史的兒童應考慮檢測APC基因突變,以明確有無家族性腺瘤性息肉(包括Gardner綜合徵)。(參見“家族性腺瘤性息肉病的臨牀表現與診斷”)

具有MTC風險(依據通常是有家族成員存在MTC)的兒童應行RET原癌基因分析[42]。(參見“甲狀腺髓樣癌的臨牀表現、診斷及分期”,關於‘遺傳性MTC’一節)

FNA細胞學檢查顯示“濾泡性腫瘤或可疑濾泡性腫瘤”或是“意義不明的非典型細胞(atypical cell of undetermined significance, ACUS)或意義不明的濾泡性病變(follicular lesion of undetermined significance, FLUS)”時(流程圖 1),除了手術或隨訪觀察外,還可以通過基因表達譜或特異性惡性腫瘤分子標誌物檢測來進一步評估。針對成人的研究報道了這兩種方法的敏感性和特異性[43,44],但兒童的數據尚不充分,因此在開展進一步研究之前,不推薦在臨牀實踐中常規實施。FNA檢查顯示“濾泡狀腫瘤或可疑濾泡狀腫瘤”時,我們一般推薦手術治療(甲狀腺葉切除術)。結果顯示爲ACUS或FLUS時,我們一般在3-6個月後重復FNA,但一些醫生和患兒家屬更傾向於手術切除。(參見“甲狀腺結節的診斷方法與治療”)

治療

良性甲狀腺結節 — FNA結果顯示“良性”的患兒可接受監測,即定期實施頸部觸診和超聲檢查。結節顯著增大時應考慮複查FNA或手術切除(通常爲腺葉切除術),因爲這類“良性結節”中有一小部分含甲狀腺癌。若樣本檢查結果爲“沒有診斷意義或者不合格”或者是“意義不明的異型性或FLUS”,則應複查FNA。結果爲“濾泡性腫瘤”的樣本很有可能存在濾泡癌或乳頭狀癌的濾泡變異型(成人的風險爲10%-25%),此時大多數家庭都會選擇讓孩子接受手術切除。

如果診斷性檢查的結果符合“毒性腺瘤”(TSH抑制、結節有碘123攝取而腺體其餘部分不顯影),那麼我們通常推薦手術切除,因爲這些病變不太可能自行消退。年齡較大的青少年可選擇放射性碘(radioactive iodine, RAI)來消融毒性腺瘤。(參見“甲狀腺結節的診斷方法與治療”,關於‘處理’一節)

分化型甲狀腺癌 — DTC包括乳頭狀和濾泡狀甲狀腺癌。

在過去,兒童甲狀腺結節大多都是採取手術切除處理,因爲醫生感覺很多結節都含有癌症。但隨着FNA活檢經驗的增加,以成人方式處理的兒童也越來越多[45]。(參見“甲狀腺結節的診斷方法與治療”)

兒童乳頭狀甲狀腺癌趨向於多竈性。因此,推薦初始手術採用甲狀腺全切或近全切除術[46]。一項包括1199例患者的分析發現,兒童的手術併發症發生率高於成人[47]。據這項研究報道,喉返神經損傷率在0-6歲兒童中爲3.8%,在7-12歲兒童中爲1.1%,在13-17歲兒童中爲0.6%[47]。無需頸全清掃術。兒童手術必須是由做過大量手術且經驗豐富的甲狀腺外科醫生進行[48]。

儘管兒童DTC患者在就診時的癌變範圍比成人廣泛,但預後極好(參見下文‘預後’)。雖然DTC相關死亡風險較低,但一項長期研究報道,經過30-50年隨訪後,死於第二原發性惡性腫瘤的人數要高於預期[49]。在這項全因死亡率分析中,2/3的死亡是由非甲狀腺第二惡性腫瘤引起,其中3/4的患者接受過某種形式的術後治療性照射。另一項研究納入了3850例兒科和青年DTC患者,其中1571例接受過放射性碘治療,結果發現有26例患者出現了第二原發性惡性腫瘤,而預期的數目爲18.3例(標準化發病比爲1.42)[50]。第二原發性惡性腫瘤主要是唾液腺癌和白血病。認識到這一問題後,ATA指南工作組就將主要工作目標定爲確定哪些患者出需要積極治療,並在不太可能獲益的兒童中限制過度治療[35]。爲此,該工作組將甲狀腺癌分爲了3個風險等級:

低風險–DTC侷限於甲狀腺(通常原發性腫瘤<1cm),無中央區頸淋巴結轉移或僅有少量該區淋巴結存在顯微鏡下轉移。

中等風險–中央區頸淋巴結廣泛轉移或最低水平的頸部外側淋巴結轉移。

高風險–區域性的廣泛DTC(外側區淋巴結轉移)或局部浸潤性DTC(腫瘤蔓延到甲狀腺包膜外),無論有無遠處轉移。

風險分級依據除了上文的術中所見DTC範圍外,還包括中等和高風險患者的術後碘123掃描結果,以及血清甲狀腺球蛋白濃度(低風險患者在甲狀腺激素治療下測定,中等和高風險患者在TSH刺激下測定)。血清甲狀腺球蛋白水平持續高水平(通常爲>2ng/mL)的患者可能有殘餘甲狀腺癌。如果碘123掃描顯示有甲狀腺牀外攝取,那接下來就應進行影像學檢查以明確異常淋巴結的部位。影像學檢查通常首先採用超聲,未識別出異常淋巴結時可以考慮SPECT/CT或對比增強CT或MRI。異常淋巴結能夠手術切除時可採取手術。患者有甲狀腺牀外攝取且該部位無法切除時,或者有遠處轉移證據時,應行放射性碘治療。

ATA工作組認爲,低風險患者(癌症侷限於甲狀腺,無中央區頸淋巴結轉移或僅有少量該區淋巴結存在顯微鏡下轉移,並且血清甲狀腺球蛋白水平<2ng/mL)不需要碘131治療[35]。“具有乳頭狀癌細胞核特徵的非浸潤性濾泡狀甲狀腺癌”也不適合碘131治療,因爲該腫瘤極少復發[51]。

行甲狀腺切除術後,中等或高風險DTC患兒要接受放射性碘治療,以消融殘餘甲狀腺組織或持續性疾病;放射性碘治療可以降低局部區域複發率[52,53]。需要爲隨訪診斷性檢查或消融殘餘甲狀腺組織而實施放射性碘治療時,重組人TSH預治療使患兒TSH水平適當升高的能力與甲狀腺激素撤退法相當[54]。一般來說,患兒的TSH水平可在採用甲狀腺激素撤退法後的14日內充分升高,因此不需要在此間使用T3治療[55]。

兒童應使用T4治療,以便將血清TSH濃度維持在正常值低限。ATA指南針對不同DTC風險級別推薦的TSH目標水平爲:低風險組0.5-1.0mU/L,中等風險組0.1-0.5mU/L,高風險組<0.1mU/L [35]。

超聲檢查和血清甲狀腺球蛋白測定有助於監測腫瘤復發[35,56]。(參見“分化型甲狀腺癌:血清甲狀腺球蛋白的作用”,關於‘臨牀應用’一節)

甲狀腺髓樣癌 — 甲狀腺全切術是兒童MTC患者的首選[10]。(參見“多發性內分泌腺瘤病2型的治療”,關於‘甲狀腺切除術’一節)

對於因RET基因突變而具有MTC高風險的兒科患者,推薦在嬰兒期或兒童期早期行“預防性”甲狀腺全切術[57]。對於無症狀但RET基因陽性的嬰兒或兒童,“預防性”甲狀腺切除術的推薦年齡取決於風險水平,而該水平與RET基因突變有關。患者存在風險較高的突變時(MEN2B),推薦在1歲以內行甲狀腺切除術。突變風險較低的患者(通常有家族性MTC或MEN2A)一般在兒童期早期進行甲狀腺切除術(表 3)。(參見“多發性內分泌腺瘤病2型的治療”,關於‘預防性手術’一節)

其他甲狀腺癌 — 其他類型的甲狀腺癌在兒童中很罕見,包括未分化原發性甲狀腺癌、原發性甲狀腺淋巴瘤和甲狀腺轉移癌。(參見“未分化甲狀腺癌”)

預後

儘管甲狀腺癌兒童患者在得到診斷時的疾病範圍更加廣泛,但即便是複發性疾病患者,生存率似乎也高於成人。以下研究闡明瞭這一點:

在前文提到的多中心回顧性研究中,複發率爲10%-35%,累及甲狀腺牀、區域淋巴結或遠處部位[31]。但在12-33年間,只有2.5%的患者死於該病。存在區域淋巴結播散並不影響生存。

一項回顧性研究通過36例來自同一醫學中心的乳頭狀甲狀腺癌兒童發現,複發率爲47%[58]。患者最初接受甲狀腺次全切除術(18例)或全切術(18例),其中23例還接受了術後放射性碘治療。復發更常見於淋巴結受累患者和多髮結節患者。5例行次全切除術的患者和12例行甲狀腺全切術的患者復發,中位時間爲首次手術後7個月(1-43個月)。兩例復發位於甲狀腺牀內,其他復發侷限在淋巴結。17例復發疾病患者中有14例經手術切除後行選擇性RAI消融成功治癒。在平均65個月(15-144個月)的隨訪期內,復發患者無一死亡。

荷蘭的一項全國性研究納入了170例在1970-2013年間接受治療的DTC患兒,經過中位時間13.5年(0.3-44.7年)的隨訪後,總體生存率爲99.4%[59]。鑑於生存率非常高,作者認爲治療中的首要任務是最大程度降低治療併發症。

在關於1753例甲狀腺癌兒童隨訪31年的SEER登記報道中,乳頭狀甲狀腺癌患者的5年、15年和30年生存率分別爲98%、97%和91%。濾泡狀甲狀腺癌患者的5年、15年和30年生存率與之相近(分別爲96%、95%和92%),但MTC患者的生存率較低(分別爲95%、86%和15%) [8]。

一項研究爲215例於1940-2008年間接受治療的乳頭狀甲狀腺癌兒童和青少年患者報道了長期結局,其發現在隨訪40年後,患者的病因特異性死亡率爲2%[49]。

學會指南鏈接

部分國家及地區的學會指南和政府指南鏈接參見其他專題。(參見“Society guideline links: Thyroid nodules and cancer”)

總結與推薦

約有2%的兒童和青少年存在可觸及的甲狀腺結節,而0.5%-5%的患者有經超聲檢查證實的結節。大多數兒童的甲狀腺功能正常,因此多數甲狀腺結節並未引起症狀。毒性腺瘤患兒會有甲亢的臨牀和實驗室特徵。多數甲狀腺結節是良性病變。一項報道發現,在滿足細針抽吸活檢(FNA)標準的結節患兒中,22%爲分化型甲狀腺癌。(參見上文‘流行病學’和‘臨牀表現’)

兒童甲狀腺癌與輻射暴露(如爲了治療頭頸部癌)、Gardner綜合徵和Cowden綜合徵以及多發性內分泌腺腫瘤綜合徵2型(MEN2)相關。少數甲狀腺癌與甲狀舌管囊腫和伴有內分泌功能障礙的先天性甲狀腺腫有關。(參見上文‘發病機制’)

大多數兒童甲狀腺癌爲分化型(乳頭狀或濾泡狀)。約5%爲甲狀腺髓樣癌(MTC),其通常與MEN2相關。(參見上文‘組織病理學’)

甲狀腺結節患兒的評估中應包括甲狀腺功能和甲狀腺超聲檢查。對於結節>1cm,或結節<1cm但有可疑臨牀情況或超聲特徵的患者(表 2),我們會對病竈進行FNA檢查。應仔細評估甲狀腺非髓樣癌患兒有無磷酸酯酶和張力蛋白同源物(PTEN)錯構瘤綜合徵(Cowden或Bannayan-Riley-Ruvalcaba綜合徵)的臨牀特徵,包括大頭畸形、孤獨症或發育遲緩,以及陰莖雀斑或其他皮膚良性病變。(參見上文‘評估’和‘遺傳學’)

兒童乳頭狀甲狀腺癌通常呈多竈性,因此手術首選甲狀腺全切術或近全切除術。美國甲狀腺協會(ATA)的兒童分化型甲狀腺癌指南標準將患者分爲低風險、中等風險或高風險;醫生應根據風險等級制定個體化的術後管理和監測。低風險組患者不需要碘131治療。兒童患者需要接受T4治療,以使血清TSH水平保持在正常範圍低限,TSH的目標範圍根據風險等級確定。(參見上文‘分化型甲狀腺癌’)

具有MTC風險(依據通常是發現MTC家族成員)的患兒應行RET原癌基因分析。(參見上文‘基因檢測’)

MTC兒童行甲狀腺全切術治療。因確定存在RET基因突變而具有MTC風險的嬰兒或兒童應行預防性甲狀腺切除術;推薦的手術年齡取決於風險等級,而風險等級是通過詳細的RET基因突變分析確定。(參見上文‘甲狀腺髓樣癌’和“多發性內分泌腺瘤病2型的治療”,關於‘預防性手術’一節)

乳頭狀或濾泡狀甲狀腺癌的長期生存率約爲98%。MTC的5年生存率也超過90%,但30年生存率不高。(參見上文‘預後’)

參考文獻

Rallison ML, Dobyns BM, Keating FR Jr, et al. Thyroid nodularity in children. JAMA 1975; 233:1069.

Rallison ML, Dobyns BM, Meikle AW, et al. Natural history of thyroid abnormalities: prevalence, incidence, and regression of thyroid diseases in adolescents and young adults. Am J Med 1991; 91:363.

Kaloumenou I, Alevizaki M, Ladopoulos C, et al. Thyroid volume and echostructure in schoolchildren living in an iodine-replete area: relation to age, pubertal stage, and body mass index. Thyroid 2007; 17:875.

Suzuki S, Yamashita S, Fukushima T, et al. The protocol and preliminary baseline survey results of the thyroid ultrasound examination in Fukushima [Rapid Communication]. Endocr J 2016; 63:315.

Baez JC, Zurakowski D, Vargas SO, Lee EY. Incidental Thyroid Nodules Detected on Thoracic Contrast-Enhanced CT in the Pediatric Population: Prevalence and Outcomes. AJR Am J Roentgenol 2015; 205:W360.

Kirkland RT, Kirkland JL, Rosenberg HS, et al. Solitary thyroid nodules in 30 children and report of a child with a thyroid abscess. Pediatrics 1973; 51:85.

Hung W. Solitary thyroid nodules in 93 children and adolescents. a 35-years experience. Horm Res 1999; 52:15.

Hogan AR, Zhuge Y, Perez EA, et al. Pediatric thyroid carcinoma: incidence and outcomes in 1753 patients. J Surg Res 2009; 156:167.

Niedziela M. Pathogenesis, diagnosis and management of thyroid nodules in children. Endocr Relat Cancer 2006; 13:427.

Vergamini LB, Frazier AL, Abrantes FL, et al. Increase in the incidence of differentiated thyroid carcinoma in children, adolescents, and young adults: a population-based study. J Pediatr 2014; 164:1481.

Davies SM. Subsequent malignant neoplasms in survivors of childhood cancer: Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) studies. Pediatr Blood Cancer 2007; 48:727.

Taylor AJ, Croft AP, Palace AM, et al. Risk of thyroid cancer in survivors of childhood cancer: results from the British Childhood Cancer Survivor Study. Int J Cancer 2009; 125:2400.

Sassolas G, Hafdi-Nejjari Z, Casagranda L, et al. Thyroid cancers in children, adolescents, and young adults with and without a history of childhood exposure to therapeutic radiation for other cancers. Thyroid 2013; 23:805.

Cahoon EK, Nadyrov EA, Polyanskaya ON, et al. Risk of Thyroid Nodules in Residents of Belarus Exposed to Chernobyl Fallout as Children and Adolescents. J Clin Endocrinol Metab 2017; 102:2207.

Imaizumi M, Ohishi W, Nakashima E, et al. Association of radiation dose with prevalence of thyroid nodules among atomic bomb survivors exposed in childhood (2007-2011). JAMA Intern Med 2015; 175:228.

Feng X, Milas M, O'Malley M, et al. Characteristics of benign and malignant thyroid disease in familial adenomatous polyposis patients and recommendations for disease surveillance. Thyroid 2015; 25:325.

Uchino S, Ishikawa H, Miyauchi A, et al. Age- and Gender-Specific Risk of Thyroid Cancer in Patients With Familial Adenomatous Polyposis. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101:4611.

Hall JE, Abdollahian DJ, Sinard RJ. Thyroid disease associated with Cowden syndrome: A meta-analysis. Head Neck 2013; 35:1189.

Tan MH, Mester J, Peterson C, et al. A clinical scoring system for selection of patients for PTEN mutation testing is proposed on the basis of a prospective study of 3042 probands. Am J Hum Genet 2011; 88:42.

Bonora E, Tallini G, Romeo G. Genetic Predisposition to Familial Nonmedullary Thyroid Cancer: An Update of Molecular Findings and State-of-the-Art Studies. J Oncol 2010; 2010:385206.

Khan NE, Bauer AJ, Schultz KAP, et al. Quantification of Thyroid Cancer and Multinodular Goiter Risk in the DICER1 Syndrome: A Family-Based Cohort Study. J Clin Endocrinol Metab 2017; 102:1614.

Gara SK, Jia L, Merino MJ, et al. Germline HABP2 Mutation Causing Familial Nonmedullary Thyroid Cancer. N Engl J Med 2015; 373:448.

Pellegriti G, Lumera G, Malandrino P, et al. Thyroid cancer in thyroglossal duct cysts requires a specific approach due to its unpredictable extension. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98:458.

Alzahrani AS, Baitei EY, Zou M, Shi Y. Clinical case seminar: metastatic follicular thyroid carcinoma arising from congenital goiter as a result of a novel splice donor site mutation in the thyroglobulin gene. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:740.

Corrias A, Cassio A, Weber G, et al. Thyroid nodules and cancer in children and adolescents affected by autoimmune thyroiditis. Arch Pediatr Adolesc Med 2008; 162:526.

Berker D, Isik S, Ozuguz U, et al. Prevalence of incidental thyroid cancer and its ultrasonographic features in subcentimeter thyroid nodules of patients with hyperthyroidism. Endocrine 2011; 39:13.

Kovatch KJ, Bauer AJ, Isaacoff EJ, et al. Pediatric Thyroid Carcinoma in Patients with Graves' Disease: The Role of Ultrasound in Selecting Patients for Definitive Therapy. Horm Res Paediatr 2015.

Keskin M, Savas-Erdeve S, Aycan Z. Co-Existence of Thyroid Nodule and Thyroid Cancer in Children and Adolescents with Hashimoto Thyroiditis: A Single-Center Study. Horm Res Paediatr 2016; 85:181.

Tallini G, Tuttle RM, Ghossein RA. The History of the Follicular Variant of Papillary Thyroid Carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2017; 102:15.

Lazar L, Lebenthal Y, Steinmetz A, et al. Differentiated thyroid carcinoma in pediatric patients: comparison of presentation and course between pre-pubertal children and adolescents. J Pediatr 2009; 154:708.

Feinmesser R, Lubin E, Segal K, Noyek A. Carcinoma of the thyroid in children--a review. J Pediatr Endocrinol Metab 1997; 10:561.

Gupta A, Ly S, Castroneves LA, et al. A standardized assessment of thyroid nodules in children confirms higher cancer prevalence than in adults. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98:3238.

Niedziela M, Breborowicz D, Trejster E, Korman E. Hot nodules in children and adolescents in western Poland from 1996 to 2000: clinical analysis of 31 patients. J Pediatr Endocrinol Metab 2002; 15:823.

Ly S, Frates MC, Benson CB, et al. Features and Outcome of Autonomous Thyroid Nodules in Children: 31 Consecutive Patients Seen at a Single Center. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101:3856.

Francis GL, Waguespack SG, Bauer AJ, et al. Management Guidelines for Children with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid 2015; 25:716.

Horvath E, Majlis S, Rossi R, et al. An ultrasonogram reporting system for thyroid nodules stratifying cancer risk for clinical management. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:1748.

Mussa A, De Andrea M, Motta M, et al. Predictors of Malignancy in Children with Thyroid Nodules. J Pediatr 2015; 167:886.

Corrias A, Einaudi S, Chiorboli E, et al. Accuracy of fine needle aspiration biopsy of thyroid nodules in detecting malignancy in childhood: comparison with conventional clinical, laboratory, and imaging approaches. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:4644.

Arda IS, Yildirim S, Demirhan B, Firat S. Fine needle aspiration biopsy of thyroid nodules. Arch Dis Child 2001; 85:313.

Izquierdo R, Shankar R, Kort K, Khurana K. Ultrasound-guided fine-needle aspiration in the management of thyroid nodules in children and adolescents. Thyroid 2009; 19:703.

Al Nofal A, Gionfriddo MR, Javed A, et al. Accuracy of thyroid nodule sonography for the detection of thyroid cancer in children: systematic review and meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf) 2016; 84:423.

Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H, et al. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid 2015; 25:567.

Alexander EK, Kennedy GC, Baloch ZW, et al. Preoperative diagnosis of benign thyroid nodules with indeterminate cytology. N Engl J Med 2012; 367:705.

Nikiforov YE, Ohori NP, Hodak SP, et al. Impact of mutational testing on the diagnosis and management of patients with cytologically indeterminate thyroid nodules: a prospective analysis of 1056 FNA samples. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:3390.

American Thyroid Association (ATA) Guidelines Taskforce on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer, Cooper DS, Doherty GM, et al. Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid 2009; 19:1167.

Rachmiel M, Charron M, Gupta A, et al. Evidence-based review of treatment and follow up of pediatric patients with differentiated thyroid carcinoma. J Pediatr Endocrinol Metab 2006; 19:1377.

Sosa JA, Tuggle CT, Wang TS, et al. Clinical and economic outcomes of thyroid and parathyroid surgery in children. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:3058.

Rivkees SA, Mazzaferri EL, Verburg FA, et al. The treatment of differentiated thyroid cancer in children: emphasis on surgical approach and radioactive iodine therapy. Endocr Rev 2011; 32:798.

Hay ID, Gonzalez-Losada T, Reinalda MS, et al. Long-term outcome in 215 children and adolescents with papillary thyroid cancer treated during 1940 through 2008. World J Surg 2010; 34:1192.

Marti JL, Jain KS, Morris LG. Increased risk of second primary malignancy in pediatric and young adult patients treated with radioactive iodine for differentiated thyroid cancer. Thyroid 2015; 25:681.

Nikiforov YE, Seethala RR, Tallini G, et al. Nomenclature Revision for Encapsulated Follicular Variant of Papillary Thyroid Carcinoma: A Paradigm Shift to Reduce Overtreatment of Indolent Tumors. JAMA Oncol 2016; 2:1023.

Hung W, Sarlis NJ. Current controversies in the management of pediatric patients with well-differentiated nonmedullary thyroid cancer: a review. Thyroid 2002; 12:683.

Handkiewicz-Junak D, Wloch J, Roskosz J, et al. Total thyroidectomy and adjuvant radioiodine treatment independently decrease locoregional recurrence risk in childhood and adolescent differentiated thyroid cancer. J Nucl Med 2007; 48:879.

Luster M, Handkiewicz-Junak D, Grossi A, et al. Recombinant thyrotropin use in children and adolescents with differentiated thyroid cancer: a multicenter retrospective study. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:3948.

Kuijt WJ, Huang SA. Children with differentiated thyroid cancer achieve adequate hyperthyrotropinemia within 14 days of levothyroxine withdrawal. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:6123.

Kirk JM, Mort C, Grant DB, et al. The usefulness of serum thyroglobulin in the follow-up of differentiated thyroid carcinoma in children. Med Pediatr Oncol 1992; 20:201.

American Thyroid Association Guidelines Task Force, Kloos RT, Eng C, et al. Medullary thyroid cancer: management guidelines of the American Thyroid Association. Thyroid 2009; 19:565.

Palmer BA, Zarroug AE, Poley RN, et al. Papillary thyroid carcinoma in children: risk factors and complications of disease recurrence. J Pediatr Surg 2005; 40:1284.

Klein Hesselink MS, Nies M, Bocca G, et al. Pediatric Differentiated Thyroid Carcinoma in The Netherlands: A Nationwide Follow-Up Study. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101:2031.

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