一項新的研究從三個維度顯示了藥物如何與HIV結合，可用於改善藥物設計或開發新療法。該研究結果發表在 2020年2月14日《Science》雜誌上。
研究人員已經發現，一類強大的艾滋病毒藥物如何與該疾病的關鍵機制結合。通過在附着不同藥物的情況下首次解析該複合物的三維（3D）結構，科學家證明了使這種療法如此有效的原因。
來自美國索爾克研究所的研究人員稱，他們的發現提供了有助於設計或改善HIV新療法的見解。
該研究的資深作者Salk和遺傳學實驗室助理教授Dmitry Lyumkis說：他們研究的藥物是當今臨牀上可用的最新化合物，以及一些重要的臨牀前分子。迄今爲止，還沒有人確切知道它們如何與這種HIV複合物結合。
稱爲整合酶鏈轉移抑制劑(INSTI)的藥物可阻斷intasome，intasome是使病毒能夠感染的關鍵結構。當複合物不能將病毒DNA整合到人類基因組中時，HIV就無法感染人類細胞。
儘管這些分子取得了成功，但研究人員仍在努力研究如何抑制HIV內含體，主要是由於難以分離內含體以進行結構研究。過去，大多數有關intasome和INSTIs的研究都是在另一種稱爲原型泡沫病毒（PFV）的逆轉錄病毒上進行的。2017年，Lyumkis及其同事率先確定了純化的HIV內體的結構。
這項新工作中，研究小組獲得了HIV內含體的結構，同時被4f，4d和4c的實驗性化合物之一主動阻斷。該小組使用傾斜的單粒子冷凍電子顯微鏡（cryo-EM）來揭示每種Intasome-藥物複合物的結構。
與艾滋病毒的結合
最初觀察到的是，藥物附着在HIV內含物上與PFV內含物上有何不同。例如，這種被稱爲4f的化合物在與PFV內含體結合時會向後循環，而在與HIV複合物結合時卻保持相對平坦，這可以幫助研究人員改善潛在的未來分子的結合特性。
該研究的共同第一作者Dario Passos說：“到目前爲止，每個人仍在使用PFV內含體結構來合理化和理解這些藥物的作用機理。” “但是已經表明，如果想取得進一步進展，該領域確實需要轉移並研究艾滋病毒的結構。”
這些結構還揭示了爲什麼藥物如此有效，是什麼使它們在避免耐藥性方面如此出色。INSTI填充了通常由DNA佔據的整個空間。這意味着，如果HIV內含體發生突變，從而阻止INSTI藥物結合，它也會阻止DNA附着，從而使該複合物無法用於入侵人類細胞。
最後，Salk研究人員獲得的極高結構分辨率使他們能夠了解有關藥物如何與該結合口袋進行化學相互作用以及INSTIs如何置換水分子的細節，這爲研究團隊提供了更多有關INSTIs產生原因的信息。
Lyumkis說：“在以前的結構中，瞭解了染色體的生物學。” “但是在這裏，研究者真的已經開始深入瞭解藥物如何靶向這些重要的病毒組裝體的治療角度。”研究人員正在計劃對實驗藥物進行更多的研究，重點是被稱爲4d的化合物，該化合物基於臨牀前測試和新的結構見解，顯示出比其他化合物更具針對艾滋病毒的希望。他們還希望更好地瞭解在對INSTI產生抗藥性的情況下，Intasome的結構會發生什麼變化。Lyumkis說，這可以幫助他們將來設計更有效的藥物。
參考資料
Passos D O, Li M, Jóźwik I K, et al. Structural basis for strand-transfer inhibitor binding to HIV intasomes[J]. Science, 2020, 367(6479): 810-814.