題目
東北地區婦女乳腺癌及其亞型的臨牀和流行病學因素
摘要
在中國，乳腺癌的發病率急劇上升。我們評估了與乳腺癌相關的臨牀和流行病學因素，以及在中國東北婦女的病例對照研究中分期。我們還檢查了這些因素是否在乳腺癌分子亞型之間的差異分佈，在一個病例分析。2014年1月至2017年12月，我們從醫科大學癌症醫院確定了1118名乳腺癌患者和2284名健康女性。使用Logistic迴歸模型計算優勢比(ORs)和相應的95%置信區間(CIs)。我們發現絕經後婦女患乳腺癌的風險降低(多元調整OR= 0.33,95%置信區間CI: 0.25 - 0.43),和傾向於乳腺癌的人類表皮生長因子受體2 (HER2) overexpressing(多元調整或= 2.99,95% CI: 1.49—5.97)和三負(多元調整或= 2.16,95%置信區間CI: 1.02 - 4.56)亞型,與腔內B亞型。有墮胎史的婦女患乳腺癌的風險增加(多因素校正OR = 4.70, 95% CI: 3.60 6.14)。乳腺密度高、乳腺影像學報告和數據系統(BIRADS)分數高的女性病變多爲晚期乳腺癌，但在分子亞型之間分佈無差異。總之，絕經後婦女患乳腺癌的風險降低，且傾向於有非管腔亞型，而有流產史的婦女患乳腺癌的風險增加。乳腺密度高且有大量病竈的女性往往患晚期乳腺癌。我們提供了乳腺癌及其亞型的流行病學因素的證據，這可能有助於乳腺癌風險分層。
1 引言
乳腺癌是婦女健康的主要負擔，2018年全球新診斷的女性病例約爲210萬。許多研究已經評估了西方國家乳腺癌的流行病學因素，報告了年齡、初潮早、絕經晚、家族史、較低的胎次和飲酒是主要的危險因素。
乳腺癌的流行病學和相關的危險因素因國家和民族的不同而不同。 先前的研究表明，亞洲婦女的乳腺癌在流行病學危險因素中有一些獨特的特徵。例如，亞洲人患乳腺癌的年齡比西方人要早。在中國，乳腺癌發病率自上世紀90年代以來增長了兩倍多，預計到2021年乳腺癌病例總數將達到250萬。雖然研究已經檢查了亞洲或中國乳腺癌的危險因素，但仍有必要努力描述導致發病率急劇上升的全部危險因素。此外，乳腺癌的流行病學在中國不同地區有顯著的異質性。其中，東北地區的乳腺癌發病率(35.2 / 10萬)和死亡率(6.8 / 10萬)均高於中國其他地區。明確東北地區婦女乳腺癌的危險因素，對制定防治對策具有重要意義。然而，關於東北地區乳腺癌危險因素的研究卻很少。
乳腺癌是一種高度異質性的疾病，具有多種分子亞型，包括管腔a、管腔B、人表皮生長因子受體2 (HER2)過表達和三陰性亞型。乳腺癌分子亞型的流行病學特徵可能是不同的，因爲它們的蛋白表達或遺傳特徵的差異以及不同的臨牀結果。然而，在中國婦女，特別是在中國東北地區，關於乳腺癌異質亞型的流行病學危險因素的證據仍然有限。
在一項病例對照研究中，我們評估了臨牀流行病學因素如何改變乳腺癌的總體風險及其臨牀分期。爲了進一步研究這些危險因素對東北地區女性乳腺癌分期和分子亞型的影響是否存在差異，採用了案例分析。在第二項分析中，由於高乳腺密度是乳腺癌進展的一個確定的危險因素，而且亞洲女性的乳腺密度比西方人羣更高，我們還評估了乳腺密度的臨牀流行病學因素。
2 材料與方法
2.1 研究參與者
本研究包括中國醫科大學腫瘤醫院2014年1月至2017年12月確診的1118例原發性乳腺癌患者，其中497例爲早期(I期、II期)乳腺癌，621例爲晚期(III期、IV期)乳腺癌。乳腺癌的診斷是通過乳腺癌手術或穿刺活檢病理確診的。納入同期在中國國家癌症中心資助的中國醫科大學腫瘤醫院進行乳腺癌篩查的2284名健康女性作爲對照組。其他癌症或主要心血管疾病患者被排除在外。本研究獲得遼寧省腫瘤醫院醫學倫理委員會批准。所有患者都被告知並同意使用他們的一般特徵和臨牀資料。
3 數據收集的主要特點
研究對象的一般特徵，包括年齡、絕經狀態和絕經年齡、個人總體流產史、自然流產或人工流產史，由腫瘤醫院受過培訓的護士通過面對面訪談收集。診斷時收集病例的一般特徵信息，登記時收集對照組的信息。
乳房密度的信息是通過乳房x線攝影報告獲得的。乳腺密度分爲四類，包括幾乎全是脂肪，腺組織佔25%(類)，分散的纖維腺密度約佔25% - 50%(類)，均勻緻密的乳腺密度約佔51% - 75%(類)，根據基於乳房x線攝影的乳腺影像報告與數據系統(BIRADS)的放射學特徵，確定乳腺病變的分類評估。由於中國女性乳腺組織緻密，除了乳房x線照相術外，超聲也作爲一種輔助工具獲得病變的BIRADS評分。我們遺漏了379名參與者的乳房x線攝影BIRADS評分信息，以及213名參與者的超聲波BIRADS評分信息。根據影像學特徵區分良、惡性病變，將影像學不完全者分爲0 ~ 6分，超聲BIRADS評分爲0 ~ 6分(得分爲0),消極的結果(分數1),基本上0%的惡性腫瘤的可能性通常爲良性結果(分數2),可能良性發現惡性腫瘤的風險爲2%(3分),可疑異常,在2%,但& lt; 95%的惡性腫瘤(4分)的風險,高度提示惡性腫瘤惡性腫瘤的風險爲95%(5分),和已知的活檢證實惡性腫瘤(6分),分別。0的分數在我們的數據集中是不可用的，所以考慮到樣本量，我們將分數(1 6)重新分爲三類(1 3, 4，或 5 6)。
同時也獲得了參與者的主要臨牀和病理特徵。乳腺癌的位置，包括上外象限(UOQ)、下外象限(LOQ)、上內象限(UIQ)、下內象限(LIQ)或中央區域，是根據放射學報告確定的。乳腺組織免疫組化(IHC)檢測雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、HER2和Ki67的狀態。陽性ER (ER+)或PR (PR+)狀態定義爲1%或以上腫瘤細胞核染色呈陽性。HER2染色按腫瘤細胞核陽性染色百分比及核染色強度分爲不染色、1+爲弱染色、2+爲中染色、3+爲強染色。或1+分爲HER2陰性表達(HER2)和3+陽性表達(HER2+)。對於帶有2+的腫瘤，進一步進行熒光原位雜交(FISH)鑑定HER2的狀態。以14%的免疫染色細胞爲界，對Ki67陽性的癌核百分比進行分類。乳腺癌的分子亞型，包括腔內A (ER +和/或PR+、HER2和Ki67 <定義了管腔B (ER+和/或PR+， HER2+， HER2+)、HER2過表達(ER, PR, HER2+)和三陰性(ER, PR, HER2)亞型。
3.1 數據分析
我們首先分析主要問卷特徵和乳腺密度是否分別改變了與對照組相比的乳腺癌總體、早期和晚期的風險。使用Logistic迴歸模型計算優勢比(ORs)和相應的95%置信區間(CIs)。在多變量模型中,分析了包括年齡(連續變量),絕經情況,和絕經的年齡(絕經前、絕經年齡<50歲,更年期50 - 55歲或絕經的年齡55歲),墮胎(或從未)的歷史,和乳房密度(I、II、III或IV)。對於乳腺密度,類別II,而不是類別I,被用來作爲參考由於樣本量的考慮。我們沒有根據墮胎的歷史進行調整爲自然流產(從未或有過)或人工流產(從未或有過)的單獨分析。
除病例對照外，以管腔B型乳腺癌爲參照組，僅對病例進行分析，以檢查這些基於特徵、乳腺密度和腫瘤位置的問卷調查是否對乳腺癌分子亞型風險有差異。我們根據已知的方法確定了乳腺癌的分子亞型，其中腔內A亞型73例，腔內B亞型398例，HER2過表達亞型89例，三陰性亞型72例。此外，我們還以早期乳腺癌爲參考，評估上述相同的變量是否改變了晚期乳腺癌的發病機率。此外，我們對乳腺癌分子亞型的主要決定因素ER、PR、HER2和Ki 67的表達如何影響中國東北地區晚期乳腺癌和早期乳腺癌的發病風險很感興趣。採用病例分析的多變量調整logistic迴歸模型，包括主要基於問卷的特徵、乳腺密度和腫瘤位置。
我們評估乳房x線攝影和超聲BIRADS評分是否有助於預測乳腺癌的分期和分子亞型。分別以早期和管腔B型乳腺癌爲參照組進行分析，調整主要的問卷調查特徵、乳腺密度和腫瘤位置。
在二級分析中，基於所有病例和對照組的乳腺密度數據(n = 3019)，也檢查了乳腺密度的臨牀流行病學因素。本分析參考乳腺密度I類。
所有統計分析均採用SPSS 23.0進行。P值小於.05被認爲具有統計學意義。統計分析結果均爲雙面性。
4 結果
4.1乳腺癌的危險因素:案例控制研究
納入的乳腺癌病例和對照組的基線特徵見表1。病例(平均年齡(SD): 57.0(5.1)歲)明顯小於對照組(平均年齡(SD): 51.1(8.2)歲)。與絕經前婦女相比，絕經後婦女在早期(多元校正OR= 0.30,95% CI: 0.21 0.42)和晚期(多元校正OR= 0.42,95% CI: 0.31 0.59)乳腺癌風險均降低。在絕經後婦女中，絕經年齡超過55歲的婦女患乳腺癌的風險特別高(多變量調整後OR = 1.97, 95% CI: 1.19 3.25)。有墮胎史的婦女在這兩個早期階段乳腺癌的風險均增加(多因素校正或= 6.32,95% CI: 4.57 8.75)晚期(多元校正OR = 3.23, 95% CI: 2.30 4.53)。其中，有自然流產史而非人工流產史的女性患乳腺癌的風險增加(多因素調整後OR = 2.29, 95% CI: 1.71 3.07)，尤其是早期乳腺癌(多因素調整後OR = 3.92, 95% CI: 2.78 5.53)。我們還觀察到乳腺密度高的女性患乳腺癌的風險增加，尤其是晚期(Ptrend <。)。與第二類(分散)的乳腺密度相比,多變量調整或晚期乳腺癌(95% CI)爲0.59(0.33 - 1.05)類別的女性我(脂肪),2.11(1.58 - 2.80),三級(異類),女性,女性爲3.03(1.69 - 5.42)和第四類(極端)(趨勢P & lt;.0001，表1)。在早期乳腺癌中沒有發現這種有統計學意義的趨勢。
有趣的是,儘管絕經後婦女整體降低乳腺癌的風險,在我們的研究中,絕經後女性傾向於晚期乳腺癌相對於早期乳腺癌,並更有可能HER2 overexpressing (ER、PR和HER2 +)和triplenegative亞型(ER, PR, HER2)與預後差兩個乳腺癌亞型。以往在中國婦女中進行的研究考察了絕經狀態與乳腺癌分子標記的各種組合之間的關係。最近一項由8067名中國女性組成的研究關注的是與我們相同的乳腺癌分子亞型，研究表明絕經後女性傾向於HER2過表達和三陰性亞型。與我們的研究相一致的是，另一項針對中國東北地區婦女的研究發現，絕經後婦女患管腔A和管腔B亞型的機率比對照組要低。因此，以往基於不同地區華人人口的研究與我們的研究結果基本一致。這在生物學上是合理的，考慮到雌激素和孕酮暴露是ER+和PR+乳腺癌的潛在機制，而ER和PR乳腺癌的發生可能與女性激素無關。
在我們的研究中，流產史，特別是自然流產史與乳腺癌風險增加之間的關係，從生物學角度來說可能是合理的。足月妊娠可降低患乳腺癌的風險，這一理論已被廣泛接受。乳房細胞需要接觸妊娠激素才能完成分化，這對降低乳房細胞在女性晚年對癌變的易感性至關重要，而分化的過程可以被流產打斷。然而，以前的流行病學研究對墮胎和乳腺癌之間的關係提供了不一致的證據。一項彙總了53項流行病學研究(包括對中國和西方婦女的研究)的協同再分析表明，自發或人工流產與乳腺癌風險無關。另一項對中國婦女的薈萃分析報告稱，流產史和人工流產的頻率增加與乳腺癌風險的增加有關.
在納入本薈萃分析的6項以中國東北婦女爲研究對象的研究中，36項研究中有4項研究報告了人工流產與乳腺癌之間的正相關關係，但其他兩項研究沒有發現這一關係。我們的研究結果與中國之前的研究結果不同的確切原因尚不清楚，需要進一步的研究來澄清。
與乳腺癌風險改變方向一致的是，有墮胎史的女性乳腺密度增加。但是值得注意的是，雖然自然流產和人工流產的女性都有較高的乳腺密度，但只有自然流產史而沒有人工流產史的女性總體上患乳腺癌的風險增加。先前關於流產和乳腺密度的研究很少。我們還檢查了流產的臨牀分期和乳腺癌的分子亞型的歷史。有趣的是，有流產史的女性更有可能被診斷爲早期乳腺癌，但與其分子亞型無關。很少有研究評估流產對乳腺癌臨牀分期的影響，但流產和分子亞型的研究報道了有爭議的結果。一項以伊朗婦女爲基礎的研究發現，與其他亞型相比，墮胎史與尿道B型乳腺癌有關。另一項針對中國東北地區婦女的研究報告稱，自然流產與管腔A和管腔B亞型呈負相關，而人工流產與管腔A腫瘤風險增加有關。進一步的研究將有助於闡明流產對乳腺癌分期和分子亞型的影響及其潛在的機制。
我們以中國東北地區婦女爲研究對象的研究表明，乳腺密度高的婦女患乳腺癌的風險較高，尤其是晚期乳腺癌。然而，在我們的研究中，乳腺密度在乳腺癌分子亞型之間並沒有差異分佈，這與之前美國研究顯示HER2陽性乳腺癌乳房x線攝影密度增加的結果不一致。結果的異質性是否歸因於中西方人羣的差異尚不清楚，需要進一步的研究。
除了絕經情況、流產史和乳腺密度，我們進一步檢查了ER、PR、HER2和Ki 67的狀況以及腫瘤的位置是否會改變晚期乳腺癌與早期乳腺癌的發生機率。與早期乳腺癌相比，ER、PR、HER2+和Ki 67高表達(14%)的女性患晚期乳腺癌的機率更高，這與先前報道的這些免疫組織化學分類的臨牀結果更差一致。41-43原發腫瘤的位置和患者預後之間的關係已經被評估乳腺癌的進展。在我們的研究中，我們發現位於UOQ和LIQ的乳腺腫瘤傾向於晚期乳腺癌。類似的還有之前的兩個研究發現LIQ中的乳腺癌與中國女性較短的總體生存期(44,47)有關，這可以解釋爲LIQ腫瘤較高的乳腺內淋巴結轉移率。49我們進一步發現，相對於管腔B亞型，管腔A乳腺癌傾向於發生在UIQ區，但HER2過表達的乳腺癌發生在中心區的可能性較小。在之前的幾項研究中，**內區(LIQ, UIQ)和中心區與較差的總體乳腺癌生存率或無病生存率相關。**然而，我們沒有發現這些乳腺區域有三陰性或HER2過表達乳腺癌的傾向，這兩種亞型預後較差。相比之下,韓國研究報告更頻繁地診斷HER2 overexpressing亞型在液體和三重陰性亞型UOQ區,通常出現在晚期乳腺癌與我們的研究結果一致在液體和UOQ.46集體,研究乳腺癌腫瘤位置及其臨牀分期和分子亞型都沒有達到一致的結果。在我們自己的研究和在不同環境下的研究之間的不同發現可能反映了乳腺癌的複雜性。乳腺癌的臨牀特徵可能與腫瘤位置等一系列特徵有關。還需要進一步的研究。
我們特別強調了乳腺影像學檢查的意義，並評估BIRADS評分是否會因乳腺癌的臨牀分期和分子亞型而有所不同。和預期的一樣，在我們的研究中，BIRADS評分高的女性更傾向於患晚期乳腺癌，而不是早期乳腺癌，這表明乳腺癌發生惡性行爲的可能性更大。超聲和乳房x線檢查的結果相似。然而，我們沒有發現BIRADS評分在乳腺癌分子亞型之間的差異，提示BIRADS評分可能不能作爲乳腺癌分子亞型的預測因子。
本研究以中國東北地區婦女爲研究對象，廣泛調查了主要的流行病學因素、乳腺密度、腫瘤位置、乳腺癌的BIRADS評分、臨牀分期和分子亞型。此外，我們還探討了乳腺密度的主要特徵。我們的研究也有侷限性。首先，我們的研究是基於醫院的不匹配病例對照研究，有其內在的侷限性。乳腺癌患者從中國醫科大學腫瘤醫院選擇，對照組從該醫院的乳腺癌篩查項目中選擇，可能存在選擇偏倚。這些病例明顯比對照組年輕。然而，病例和對照組的平均年齡均大於50歲。我們在所有的統計分析中都調整了年齡(作爲一個連續變量而不是分類變量)。我們相信案例分析的結果不太可能是扭曲的，即使已知年齡相關的絕經狀況和流產史，因爲持續的年齡調整分析能夠最小化年齡分佈不平衡的影響。然而，將我們的發現外推到其他環境可能需要謹慎。第二，關於絕經後狀態、絕經年齡以及流產史的信息是自我報告的，這可能會導致信息偏倚，儘管錯誤分型在不同臨牀分期和乳腺癌分子亞型之間往往沒有差異。第三，我們的研究沒有收集幾個重要的激素和生殖因素以及其他乳腺癌宿主和生活方式因素的信息，如生育史、母乳餵養、口服避孕藥使用、胎次、流產次數、乳腺癌家族史、體重指數。 我們有必要進一步研究這些因素如何改變中國東北地區女性乳腺癌及其亞型的風險，以及是否有任何因素可能解釋我們的研究結果與之前的流行病學研究不一致。此外，還需要研究其他臨牀因素確定的乳腺癌亞型，如腋窩淋巴結狀態、有絲分裂指數和核多形性。第四，在我們的研究中，我們沒有能夠分別對城市和農村地區進行研究，也沒有能夠對不同地區和民族羣體進行研究，這需要進一步的大規模多中心研究。