题目
东北地区妇女乳腺癌及其亚型的临床和流行病学因素
摘要
在中国，乳腺癌的发病率急剧上升。我们评估了与乳腺癌相关的临床和流行病学因素，以及在中国东北妇女的病例对照研究中分期。我们还检查了这些因素是否在乳腺癌分子亚型之间的差异分布，在一个病例分析。2014年1月至2017年12月，我们从医科大学癌症医院确定了1118名乳腺癌患者和2284名健康女性。使用Logistic回归模型计算优势比(ORs)和相应的95%置信区间(CIs)。我们发现绝经后妇女患乳腺癌的风险降低(多元调整OR= 0.33,95%置信区间CI: 0.25 - 0.43),和倾向于乳腺癌的人类表皮生长因子受体2 (HER2) overexpressing(多元调整或= 2.99,95% CI: 1.49—5.97)和三负(多元调整或= 2.16,95%置信区间CI: 1.02 - 4.56)亚型,与腔内B亚型。有堕胎史的妇女患乳腺癌的风险增加(多因素校正OR = 4.70, 95% CI: 3.60 6.14)。乳腺密度高、乳腺影像学报告和数据系统(BIRADS)分数高的女性病变多为晚期乳腺癌，但在分子亚型之间分布无差异。总之，绝经后妇女患乳腺癌的风险降低，且倾向于有非管腔亚型，而有流产史的妇女患乳腺癌的风险增加。乳腺密度高且有大量病灶的女性往往患晚期乳腺癌。我们提供了乳腺癌及其亚型的流行病学因素的证据，这可能有助于乳腺癌风险分层。
1 引言
乳腺癌是妇女健康的主要负担，2018年全球新诊断的女性病例约为210万。许多研究已经评估了西方国家乳腺癌的流行病学因素，报告了年龄、初潮早、绝经晚、家族史、较低的胎次和饮酒是主要的危险因素。
乳腺癌的流行病学和相关的危险因素因国家和民族的不同而不同。 先前的研究表明，亚洲妇女的乳腺癌在流行病学危险因素中有一些独特的特征。例如，亚洲人患乳腺癌的年龄比西方人要早。在中国，乳腺癌发病率自上世纪90年代以来增长了两倍多，预计到2021年乳腺癌病例总数将达到250万。虽然研究已经检查了亚洲或中国乳腺癌的危险因素，但仍有必要努力描述导致发病率急剧上升的全部危险因素。此外，乳腺癌的流行病学在中国不同地区有显著的异质性。其中，东北地区的乳腺癌发病率(35.2 / 10万)和死亡率(6.8 / 10万)均高于中国其他地区。明确东北地区妇女乳腺癌的危险因素，对制定防治对策具有重要意义。然而，关于东北地区乳腺癌危险因素的研究却很少。
乳腺癌是一种高度异质性的疾病，具有多种分子亚型，包括管腔a、管腔B、人表皮生长因子受体2 (HER2)过表达和三阴性亚型。乳腺癌分子亚型的流行病学特征可能是不同的，因为它们的蛋白表达或遗传特征的差异以及不同的临床结果。然而，在中国妇女，特别是在中国东北地区，关于乳腺癌异质亚型的流行病学危险因素的证据仍然有限。
在一项病例对照研究中，我们评估了临床流行病学因素如何改变乳腺癌的总体风险及其临床分期。为了进一步研究这些危险因素对东北地区女性乳腺癌分期和分子亚型的影响是否存在差异，采用了案例分析。在第二项分析中，由于高乳腺密度是乳腺癌进展的一个确定的危险因素，而且亚洲女性的乳腺密度比西方人群更高，我们还评估了乳腺密度的临床流行病学因素。
2 材料与方法
2.1 研究参与者
本研究包括中国医科大学肿瘤医院2014年1月至2017年12月确诊的1118例原发性乳腺癌患者，其中497例为早期(I期、II期)乳腺癌，621例为晚期(III期、IV期)乳腺癌。乳腺癌的诊断是通过乳腺癌手术或穿刺活检病理确诊的。纳入同期在中国国家癌症中心资助的中国医科大学肿瘤医院进行乳腺癌筛查的2284名健康女性作为对照组。其他癌症或主要心血管疾病患者被排除在外。本研究获得辽宁省肿瘤医院医学伦理委员会批准。所有患者都被告知并同意使用他们的一般特征和临床资料。
3 数据收集的主要特点
研究对象的一般特征，包括年龄、绝经状态和绝经年龄、个人总体流产史、自然流产或人工流产史，由肿瘤医院受过培训的护士通过面对面访谈收集。诊断时收集病例的一般特征信息，登记时收集对照组的信息。
乳房密度的信息是通过乳房x线摄影报告获得的。乳腺密度分为四类，包括几乎全是脂肪，腺组织占25%(类)，分散的纤维腺密度约占25% - 50%(类)，均匀致密的乳腺密度约占51% - 75%(类)，根据基于乳房x线摄影的乳腺影像报告与数据系统(BIRADS)的放射学特征，确定乳腺病变的分类评估。由于中国女性乳腺组织致密，除了乳房x线照相术外，超声也作为一种辅助工具获得病变的BIRADS评分。我们遗漏了379名参与者的乳房x线摄影BIRADS评分信息，以及213名参与者的超声波BIRADS评分信息。根据影像学特征区分良、恶性病变，将影像学不完全者分为0 ~ 6分，超声BIRADS评分为0 ~ 6分(得分为0),消极的结果(分数1),基本上0%的恶性肿瘤的可能性通常为良性结果(分数2),可能良性发现恶性肿瘤的风险为2%(3分),可疑异常,在2%,但& lt; 95%的恶性肿瘤(4分)的风险,高度提示恶性肿瘤恶性肿瘤的风险为95%(5分),和已知的活检证实恶性肿瘤(6分),分别。0的分数在我们的数据集中是不可用的，所以考虑到样本量，我们将分数(1 6)重新分为三类(1 3, 4，或 5 6)。
同时也获得了参与者的主要临床和病理特征。乳腺癌的位置，包括上外象限(UOQ)、下外象限(LOQ)、上内象限(UIQ)、下内象限(LIQ)或中央区域，是根据放射学报告确定的。乳腺组织免疫组化(IHC)检测雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、HER2和Ki67的状态。阳性ER (ER+)或PR (PR+)状态定义为1%或以上肿瘤细胞核染色呈阳性。HER2染色按肿瘤细胞核阳性染色百分比及核染色强度分为不染色、1+为弱染色、2+为中染色、3+为强染色。或1+分为HER2阴性表达(HER2)和3+阳性表达(HER2+)。对于带有2+的肿瘤，进一步进行荧光原位杂交(FISH)鉴定HER2的状态。以14%的免疫染色细胞为界，对Ki67阳性的癌核百分比进行分类。乳腺癌的分子亚型，包括腔内A (ER +和/或PR+、HER2和Ki67 <定义了管腔B (ER+和/或PR+， HER2+， HER2+)、HER2过表达(ER, PR, HER2+)和三阴性(ER, PR, HER2)亚型。
3.1 数据分析
我们首先分析主要问卷特征和乳腺密度是否分别改变了与对照组相比的乳腺癌总体、早期和晚期的风险。使用Logistic回归模型计算优势比(ORs)和相应的95%置信区间(CIs)。在多变量模型中,分析了包括年龄(连续变量),绝经情况,和绝经的年龄(绝经前、绝经年龄<50岁,更年期50 - 55岁或绝经的年龄55岁),堕胎(或从未)的历史,和乳房密度(I、II、III或IV)。对于乳腺密度,类别II,而不是类别I,被用来作为参考由于样本量的考虑。我们没有根据堕胎的历史进行调整为自然流产(从未或有过)或人工流产(从未或有过)的单独分析。
除病例对照外，以管腔B型乳腺癌为参照组，仅对病例进行分析，以检查这些基于特征、乳腺密度和肿瘤位置的问卷调查是否对乳腺癌分子亚型风险有差异。我们根据已知的方法确定了乳腺癌的分子亚型，其中腔内A亚型73例，腔内B亚型398例，HER2过表达亚型89例，三阴性亚型72例。此外，我们还以早期乳腺癌为参考，评估上述相同的变量是否改变了晚期乳腺癌的发病机率。此外，我们对乳腺癌分子亚型的主要决定因素ER、PR、HER2和Ki 67的表达如何影响中国东北地区晚期乳腺癌和早期乳腺癌的发病风险很感兴趣。采用病例分析的多变量调整logistic回归模型，包括主要基于问卷的特征、乳腺密度和肿瘤位置。
我们评估乳房x线摄影和超声BIRADS评分是否有助于预测乳腺癌的分期和分子亚型。分别以早期和管腔B型乳腺癌为参照组进行分析，调整主要的问卷调查特征、乳腺密度和肿瘤位置。
在二级分析中，基于所有病例和对照组的乳腺密度数据(n = 3019)，也检查了乳腺密度的临床流行病学因素。本分析参考乳腺密度I类。
所有统计分析均采用SPSS 23.0进行。P值小于.05被认为具有统计学意义。统计分析结果均为双面性。
4 结果
4.1乳腺癌的危险因素:案例控制研究
纳入的乳腺癌病例和对照组的基线特征见表1。病例(平均年龄(SD): 57.0(5.1)岁)明显小于对照组(平均年龄(SD): 51.1(8.2)岁)。与绝经前妇女相比，绝经后妇女在早期(多元校正OR= 0.30,95% CI: 0.21 0.42)和晚期(多元校正OR= 0.42,95% CI: 0.31 0.59)乳腺癌风险均降低。在绝经后妇女中，绝经年龄超过55岁的妇女患乳腺癌的风险特别高(多变量调整后OR = 1.97, 95% CI: 1.19 3.25)。有堕胎史的妇女在这两个早期阶段乳腺癌的风险均增加(多因素校正或= 6.32,95% CI: 4.57 8.75)晚期(多元校正OR = 3.23, 95% CI: 2.30 4.53)。其中，有自然流产史而非人工流产史的女性患乳腺癌的风险增加(多因素调整后OR = 2.29, 95% CI: 1.71 3.07)，尤其是早期乳腺癌(多因素调整后OR = 3.92, 95% CI: 2.78 5.53)。我们还观察到乳腺密度高的女性患乳腺癌的风险增加，尤其是晚期(Ptrend <。)。与第二类(分散)的乳腺密度相比,多变量调整或晚期乳腺癌(95% CI)为0.59(0.33 - 1.05)类别的女性我(脂肪),2.11(1.58 - 2.80),三级(异类),女性,女性为3.03(1.69 - 5.42)和第四类(极端)(趋势P & lt;.0001，表1)。在早期乳腺癌中没有发现这种有统计学意义的趋势。
有趣的是,尽管绝经后妇女整体降低乳腺癌的风险,在我们的研究中,绝经后女性倾向于晚期乳腺癌相对于早期乳腺癌,并更有可能HER2 overexpressing (ER、PR和HER2 +)和triplenegative亚型(ER, PR, HER2)与预后差两个乳腺癌亚型。以往在中国妇女中进行的研究考察了绝经状态与乳腺癌分子标记的各种组合之间的关系。最近一项由8067名中国女性组成的研究关注的是与我们相同的乳腺癌分子亚型，研究表明绝经后女性倾向于HER2过表达和三阴性亚型。与我们的研究相一致的是，另一项针对中国东北地区妇女的研究发现，绝经后妇女患管腔A和管腔B亚型的机率比对照组要低。因此，以往基于不同地区华人人口的研究与我们的研究结果基本一致。这在生物学上是合理的，考虑到雌激素和孕酮暴露是ER+和PR+乳腺癌的潜在机制，而ER和PR乳腺癌的发生可能与女性激素无关。
在我们的研究中，流产史，特别是自然流产史与乳腺癌风险增加之间的关系，从生物学角度来说可能是合理的。足月妊娠可降低患乳腺癌的风险，这一理论已被广泛接受。乳房细胞需要接触妊娠激素才能完成分化，这对降低乳房细胞在女性晚年对癌变的易感性至关重要，而分化的过程可以被流产打断。然而，以前的流行病学研究对堕胎和乳腺癌之间的关系提供了不一致的证据。一项汇总了53项流行病学研究(包括对中国和西方妇女的研究)的协同再分析表明，自发或人工流产与乳腺癌风险无关。另一项对中国妇女的荟萃分析报告称，流产史和人工流产的频率增加与乳腺癌风险的增加有关.
在纳入本荟萃分析的6项以中国东北妇女为研究对象的研究中，36项研究中有4项研究报告了人工流产与乳腺癌之间的正相关关系，但其他两项研究没有发现这一关系。我们的研究结果与中国之前的研究结果不同的确切原因尚不清楚，需要进一步的研究来澄清。
与乳腺癌风险改变方向一致的是，有堕胎史的女性乳腺密度增加。但是值得注意的是，虽然自然流产和人工流产的女性都有较高的乳腺密度，但只有自然流产史而没有人工流产史的女性总体上患乳腺癌的风险增加。先前关于流产和乳腺密度的研究很少。我们还检查了流产的临床分期和乳腺癌的分子亚型的历史。有趣的是，有流产史的女性更有可能被诊断为早期乳腺癌，但与其分子亚型无关。很少有研究评估流产对乳腺癌临床分期的影响，但流产和分子亚型的研究报道了有争议的结果。一项以伊朗妇女为基础的研究发现，与其他亚型相比，堕胎史与尿道B型乳腺癌有关。另一项针对中国东北地区妇女的研究报告称，自然流产与管腔A和管腔B亚型呈负相关，而人工流产与管腔A肿瘤风险增加有关。进一步的研究将有助于阐明流产对乳腺癌分期和分子亚型的影响及其潜在的机制。
我们以中国东北地区妇女为研究对象的研究表明，乳腺密度高的妇女患乳腺癌的风险较高，尤其是晚期乳腺癌。然而，在我们的研究中，乳腺密度在乳腺癌分子亚型之间并没有差异分布，这与之前美国研究显示HER2阳性乳腺癌乳房x线摄影密度增加的结果不一致。结果的异质性是否归因于中西方人群的差异尚不清楚，需要进一步的研究。
除了绝经情况、流产史和乳腺密度，我们进一步检查了ER、PR、HER2和Ki 67的状况以及肿瘤的位置是否会改变晚期乳腺癌与早期乳腺癌的发生机率。与早期乳腺癌相比，ER、PR、HER2+和Ki 67高表达(14%)的女性患晚期乳腺癌的机率更高，这与先前报道的这些免疫组织化学分类的临床结果更差一致。41-43原发肿瘤的位置和患者预后之间的关系已经被评估乳腺癌的进展。在我们的研究中，我们发现位于UOQ和LIQ的乳腺肿瘤倾向于晚期乳腺癌。类似的还有之前的两个研究发现LIQ中的乳腺癌与中国女性较短的总体生存期(44,47)有关，这可以解释为LIQ肿瘤较高的乳腺内淋巴结转移率。49我们进一步发现，相对于管腔B亚型，管腔A乳腺癌倾向于发生在UIQ区，但HER2过表达的乳腺癌发生在中心区的可能性较小。在之前的几项研究中，**内区(LIQ, UIQ)和中心区与较差的总体乳腺癌生存率或无病生存率相关。**然而，我们没有发现这些乳腺区域有三阴性或HER2过表达乳腺癌的倾向，这两种亚型预后较差。相比之下,韩国研究报告更频繁地诊断HER2 overexpressing亚型在液体和三重阴性亚型UOQ区,通常出现在晚期乳腺癌与我们的研究结果一致在液体和UOQ.46集体,研究乳腺癌肿瘤位置及其临床分期和分子亚型都没有达到一致的结果。在我们自己的研究和在不同环境下的研究之间的不同发现可能反映了乳腺癌的复杂性。乳腺癌的临床特征可能与肿瘤位置等一系列特征有关。还需要进一步的研究。
我们特别强调了乳腺影像学检查的意义，并评估BIRADS评分是否会因乳腺癌的临床分期和分子亚型而有所不同。和预期的一样，在我们的研究中，BIRADS评分高的女性更倾向于患晚期乳腺癌，而不是早期乳腺癌，这表明乳腺癌发生恶性行为的可能性更大。超声和乳房x线检查的结果相似。然而，我们没有发现BIRADS评分在乳腺癌分子亚型之间的差异，提示BIRADS评分可能不能作为乳腺癌分子亚型的预测因子。
本研究以中国东北地区妇女为研究对象，广泛调查了主要的流行病学因素、乳腺密度、肿瘤位置、乳腺癌的BIRADS评分、临床分期和分子亚型。此外，我们还探讨了乳腺密度的主要特征。我们的研究也有局限性。首先，我们的研究是基于医院的不匹配病例对照研究，有其内在的局限性。乳腺癌患者从中国医科大学肿瘤医院选择，对照组从该医院的乳腺癌筛查项目中选择，可能存在选择偏倚。这些病例明显比对照组年轻。然而，病例和对照组的平均年龄均大于50岁。我们在所有的统计分析中都调整了年龄(作为一个连续变量而不是分类变量)。我们相信案例分析的结果不太可能是扭曲的，即使已知年龄相关的绝经状况和流产史，因为持续的年龄调整分析能够最小化年龄分布不平衡的影响。然而，将我们的发现外推到其他环境可能需要谨慎。第二，关于绝经后状态、绝经年龄以及流产史的信息是自我报告的，这可能会导致信息偏倚，尽管错误分型在不同临床分期和乳腺癌分子亚型之间往往没有差异。第三，我们的研究没有收集几个重要的激素和生殖因素以及其他乳腺癌宿主和生活方式因素的信息，如生育史、母乳喂养、口服避孕药使用、胎次、流产次数、乳腺癌家族史、体重指数。 我们有必要进一步研究这些因素如何改变中国东北地区女性乳腺癌及其亚型的风险，以及是否有任何因素可能解释我们的研究结果与之前的流行病学研究不一致。此外，还需要研究其他临床因素确定的乳腺癌亚型，如腋窝淋巴结状态、有丝分裂指数和核多形性。第四，在我们的研究中，我们没有能够分别对城市和农村地区进行研究，也没有能够对不同地区和民族群体进行研究，这需要进一步的大规模多中心研究。