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本文來源：科學網（有刪減）
北京時間2020年12月29日凌晨0時，《細胞》（Cell）發表中科院院士、西湖大學校長施一公課題組的一項新研究。
研究首次報道了γ-分泌酶（γ-secretase）結合三種小分子抑制劑（Gamma-Secretase Inhibitor, GSI）和一種調節劑（Gamma-Secretase Modulator, GSM）的4個原子分辨率冷凍電鏡結構，闡明瞭γ-分泌酶識別不同種類抑制劑及調節劑的分子機理。
該研究首次完整展現了γ-分泌酶結合底物與藥物的全過程，爲了解γ-分泌酶活性調節機制提供了前所未有的精準藍圖，也將極大地推進下一代γ-分泌酶抑制劑及調節劑的設計與優化。
該論文第一作者、原清華大學結構生物學高精尖中心卓越學者、現任中國農業大學教授楊光輝向《中國科學報》介紹，這項工作將爲研究阿爾茲海默症以及癌症相關具有底物選擇性的γ-分泌酶抑制劑提供重要的結構信息。
阿爾茲海默症（Alzheimer’s disease）是當今世界範圍內患病最廣泛、病情最嚴重的神經退行性疾病，目前爲止尚無任何特效藥物。
施一公實驗室一直致力於揭示阿爾茲海默症發病機理，γ-分泌酶三維結構及其工作機理的解析是一個重要方向，多年來在《自然》（Nature）、《科學》（Science）、《細胞》（Cell）等期刊上發表了多項以這一蛋白酶爲核心的研究成果。
“實驗室前期所進行的人源γ-分泌酶以及γ-分泌酶結合重要底物冷凍電鏡結構研究爲今天發表有關γ-分泌酶的藥物調節結構打下了良好的基礎，它們之間是一個層層遞進的關係，在之前底物的結構基礎上，這次的成果更清楚的揭示了這些調節劑和抑制劑是怎樣抑制底物進入的，爲之前臨牀藥物的失敗提供瞭解釋，是領域內一項重要的基礎研究成果。”周瑞介紹道，團隊未來將進一步在γ-分泌酶活性調節、澱粉樣沉澱、Tau蛋白等領域就阿爾茲海默症研究進行進一步的攻關。
據瞭解，施一公爲該研究論文的通訊作者，楊光輝與周瑞、清華大學生命學院三年級博士生郭雪飛爲論文的共同第一作者。
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