新英格蘭醫學雜誌刊出的一篇綜述《The Primary Outcome Is Positive — Is That Good Enough?》中[1]，作者認爲當臨牀試驗的主要結局陽性時，還應當考慮11個問題。（表1）
表1. 主要結局陽性時應當考慮的問題
我們將在醫咖會微信公衆號中分幾期討論這些問題，今天我們先討論第1個。
一、“P<0.05認爲差異有統計學意義”是什麼意思？
在看文章、做研究、寫文章的過程中，我們經常會看到這樣的描述：P<0.05時，認爲差異有統計學意義。實際上，這裏的“0.05”是研究開始前指定的顯著性水平α。那麼，“P<0.05時，認爲差異有統計學意義”或者“顯著性水平α=0.05”到底是什麼意思呢？
這裏我們先簡略解釋兩個概念。
1、零假設
以比較臨牀研究中治療組和對照組用藥效果的組間差異爲例，判斷是否有統計學意義所用的統計思維與中學數學的“反證法”思維類似，即：①假設兩組沒有差異，②統計檢驗現有數據，③發現根據現有數據，“假設兩組沒有差異”這件事情成立的可能性太低，④所以拒絕“假設兩組沒有差異”，認爲“兩組之間的差異有統計學意義”。這裏的“假設兩組沒有差異”就是統計分析時的“零假設”。
2、Ⅰ類錯誤
然而，上述過程中，我們有可能犯錯誤：即如果“兩組沒有差異”這件事情是真實的，但是由於各種原因，我們根據現有數據得到的結果可能會發現“兩組之間的差異有統計學意義”。這種錯誤可以類比爲實驗室檢查中的“假陽性”，統計分析時稱之爲“Ⅰ類錯誤”，也就是零假設成立時我們錯誤地拒絕了零假設。
再來回顧前面的問題，大多數研究規定“P<0.05時，認爲差異有統計學意義”或者“顯著性水平α=0.05”，指的是如果本研究統計推斷得到的差異有統計學意義，那麼該結果是“假陽性”的概率小於0.05。顯然，這個“假陽性”概率越小，我們由樣本發現的治療組和對照組的組間差異，越有可能反應總體的真實情況。
二、多次檢驗時，“假陽性”率還是0.05嗎？
如果以顯著性水平α=0.05爲水準，對實際上成立的零假設進行n次檢驗，那麼不出現“假陽性”的概率爲(1- α)^n，至少出現一次“假陽性”的概率爲1-(1- α)^n。n=10時，1-(1- 0.05)^10 =0.40，也就是說，干預措施本來沒有差異，但10次假設檢驗中，至少有一次統計推斷有差異（“假陽性”）的概率將達到40%，這麼大的“假陽性”率讓人難以接受。且隨着n增大，1-(1- α)^n將更大。
規定顯著性水平α=0.05時，我們可以認爲P<0.05時，差異有統計學意義。但是一旦有研究遇到n次多重檢驗的問題，往往無法承受較高的“假陽性”率，因此會將顯著性水平α調低。
三、並非任何情況下α都選取0.05
新英格蘭醫學雜誌發表的一項3期藥物臨牀試驗——PARADIGM-HF[2]，探討某新葯（代號LCZ696）相比依那普利，是否可以降低心衰患者的死亡和再住院風險時，將整個試驗的顯著性水平α設定爲0.05，但在三次中期分析時，則將α分別定爲0.0001、0.001和0.001。也就是說，在三次中期分析時，P值要小於0.0001、0.001和0.001，研究者才認爲兩組之間的效果差異有統計學意義。中期分析時將α值調低，目的就是降低多重檢驗時的“假陽性”率。
而另外一些研究，規定的顯著性水平會高於0.05，尤其是一些探索性研究中，研究者試圖發現創新性結果而暫時允許一定的“假陽性”風險。Lancet Oncol發表的一項2期藥物臨牀試驗[3]，探討厄洛替尼聯合貝伐單抗是否可以成爲EGFR突變的非小細胞肺癌患者新的一線用藥時，就將顯著性水平α定在了0.2。也就是說，在這個試驗中，如果P<0.2，研究者就認爲兩組之間的差異有統計學意義。
可見，P<0.05並非判斷研究結果是否有統計學意義的“萬金油”。0.05只是一般情況下人爲設定的顯著性水平。
參考文獻
1. N Engl J Med. 2016;375:971-9.
2. N Engl J Med. 2014;371:993-1004.
3. Lancet Oncol. 2014;15:1236-44.