如何構建一個大腦---爲工程師們介紹神經生理學.

日期: 2019.11.25 星期一 晚
作者: Julius Kunze (這個小夥是UCL博士, 我是看他寫了基於Jax的神經網絡框架而關注他的, 他的這個項目是屬於剛剛起步階段, 只有他自己1個人提交代碼.)
譯者: Samuel Ko（即本人）

1. 爲什麼想要翻譯這篇文章?

因爲我看到這篇文章的中段, 裏面以生物學的角度闡述了membrane potential的變化情況, 這在之前的學習中從來沒有接觸過. 即: 我知道的只是一個已經發生的事實, 但是真正的生物學或者說神經腦科學範疇的概念我其實除了之前的術語以外, 我還屬於完全未知的狀態. 故我決定翻譯和學習一下這篇文章.

2. 前言

大腦是如何工作的? 當神經科學(neuroscience)提供了在small-scale處理和整體行爲的一些insights時, 我們其實並不太理解其中的工作機制. 在本篇博文中, 我將會介紹一下我所知道的內容, 以一個工程師的角度來理解進化:

① 大腦是如何在受限的資源下構建出來的? (energy consumption, available materials & similarity to predecessors)

顯然, 我們很難理解是否是某種特定(particular)的革命性解釋是大腦形成的driving force. 同樣地, 儘管我想涵蓋一些重要的設計選項(design options), 但是由於水平有限, 下面的內容可能並不詳盡(exhaustive).

也就是說, 這篇博客的主要目的是激發讀者的inspiration, 激發您的想法, 開啓一些有益的試驗或者努力.

我們知道, 人腦處理信息的目的是爲了生存(通過智能的行爲 through intelligent behavior). 我們來提出
這樣一個問題:

"How would a computer work if it had evovled biologically? Why would
the design of a brain differ from that of a computer? "

電腦如果進化出生物學特徵了會發生什麼? 爲什麼人腦和電腦的設計結構不同?

在開始正文之前, 我想要說本博客主要基於Roger Carpenter和Benjamin Reddi的 <Neurophysiology> 一書. 如果你對神經科學感興趣, 並想擁有一些conceptual overview, 那麼我強烈推薦你去讀一讀這本書.

3. 正文

3.1 電腦（Computer）

現代電腦主要由晶體管組成, 其中有線纜在其中. 晶體管的作用是一個switch(開關), 利用半導體材料(semiconductor material)
使通過電壓的導線(wire)的電導率enable or disable。將晶體管組成起來, 我們可以實現如 and, or, not 等邏輯運算符以及加法, 乘法等代數運算符. 這些東西是組建program或者內存單元的基礎block.

集成電路包含了大量的微觀硅基晶體管(microscopic silicon-based transistors). 通過微型鋁導體進行鏈接.
在更長的範圍內(Over longer ranges)，信息是通過銅導體傳輸的，要麼是印刷電路板上的導電軌道，要麼是元件之間的隔離電纜。

那麼, 大腦中的基礎的傳遞和處理模塊是如何工作的呢?

3.2 長程傳遞 （Long Range Transmission）

我將以"如何設計長程的信息傳遞"設問, 來開始這裏的介紹.

3.2.1 化學(Chemical)

不同於電(electrical 電氣科學, 有關電的), 化學傳遞信息對只有少量細胞的小動物是足夠的.
但是, 化學信號傳遞效率比較低, 因此, 僅憑化學物質, 很難進行大規模的信息傳遞.

儘管血液的流動可以降低一定的延遲, 但是對於time-critical的活動, 比如打鬥或者飛行, 僅憑化學物質
傳遞是impractical的. 此外, 不同信息的數量因此受到化學物質和receptors(受體)的類型數量的限制.

這導致了低特異性(low specificity). 激素的傳遞 (Hormonal transmission) 對慢速廣播仍然有用，我們觀察到人類體內有幾百種激素，比如調節消化、血壓和免疫反應。

3.2.2 電子(Electrical)

與電腦不同的是, 大腦沒有進化除獨立的金屬導體和晶體管. 其中1個原因可能是arranging金屬和半導體材料與integrating it with現存的生物結構是很困難的, 後面會討論更強有力的argument.

我們知道, 大腦是基於細胞(cells)的, 大腦是基於細胞的，利用這些細胞作爲導體，細胞膜作爲隔離物.
問題是，這種理解將產生非常糟糕的導體，原因如下:

• 1） 有趣的是，細胞外的液體類似於稀釋的海水，這是細胞最先進化的地方: (plasma: 等離子體, Ion concentration: 離子濃度)

自由的ions(離子) 造成了較高的導電率, 這使得isolation變成了一個重要的問題(值得關注的問題). 細胞膜的特定電阻(specific resistance)大約是橡膠(rubber)的100萬倍.

• 2） 神經纖維核心的液體具有比銅高100倍的特殊電阻。
  The fluid in the core of nerve fibers a specific resistance about 100 times higher than copper.

• 3） 以典型直接1µm爲例, 神經纖維大約比銅cable小1000倍. 當直徑收縮1000倍的時候, 將會導致leaking surface area縮小1000倍, 這直接意味着橫截面面積小了100萬倍. 使得情況更加糟糕。

在一個Leaky的導體 (漏電導體) 中, 由於漏電電流與電流本身成正比，電壓和電流從一開始就隨距離呈指數衰減。
這種導體的好壞可以通過電壓降至初始電壓1/e≈37%的長度來確定，稱爲空間常數(space constant) λ。其證實了
對於給定長度$Δx$的導線(導體電阻爲$R_c$, 絕緣電阻爲$R_i$). 空間常數爲 $λ=\sqrt{(R_i / R_c)}Δx$. 根據觀察可以得出, $R_i / R_c$ 約比銅電纜少10^11倍. 這意味着空間常數λ要小10萬倍左右.

爲了使情況有所改善(To improve things by a bit)，進化發明了髓鞘(myelination)形成，將脂肪細胞(稱爲膠質細胞)
包裹在神經纖維周圍，以增加Ri。然而, 一個髓鞘青蛙的神經纖維(直徑爲14µm)的空間常數也只有4mm.

相比成百公里長的電話電纜(phone wire), 這實在是小的可憐. 我們可以推斷出: 細胞真的是一個不太好的導體. 這對於長程傳遞來說, 是一個非常嚴重的問題, 使得其在傳遞很短的距離後, 就與噪聲混在一起, 難以分辨.

3.2.3 設計放大器(Designing amplifiers)

我們可以嘗試通過在常規的間隔中放大信號來擴大範圍(extend the range). 因爲我們需要許多這樣的中繼器(repeaters)來進行長距離傳輸，每個中繼器都要增加一些噪聲，經過一段距離後，接收器就不可能知道信號的原始強度是多少.

那麼, 我們如何繼續傳遞信息呢? 我們可以使用一種協議(protocal)來達成目的: 即只關注一個信息是否發送的協議.

爲了使得中繼器不放大噪聲, 他們需要一種只在某個特定閾值(certain threshold)以上才激發(trigger)的機制. (they need a mechanism to only trigger above a certain threshold)

另一方面, 爲了避免信號被丟棄, 我們需要確保放大器(amplification)的強度足夠觸發下一個中繼器 (strong enough to trigger the next repeater). 那麼, 我們應該如何設計這些中繼器呢? 這類方法的一個基本原則是:　
在路上需要能量來放大信號，這意味着任何設計都需要 電源 (power source) 來放大，就像放大電路 (amplifier circuits) 需要電源一樣。

那麼，我們如何實現一個thresholded的放大器呢? 一個可能的思路是當發現信號強度大於threshold時, 將電荷從細胞的外部pump(泵)進入細胞纖維,
這當然增加了纖維中的電流. 這可能意味着一個離子泵需要很劇烈的bursts中工作, 並給出足夠迅速的反應. 而這可能是存在一定的問題的:

我們要麼需要非常靈活的能源供應，要麼需要本地存儲，這讓我們很難依賴ATP-ase等現有機制 (We would need either a very flexible energy supply or local storage making it hard to rely on established mechanisms such as ATP-ase)

那怎麼解決這個問題呢? 我們可以先將離子泵出 (pump out).
這樣, 當我們通過打開離子通道 (ion channels) 檢測到信號時，讓它們被動地衝進來 (let them passively rush in …)，而不是在激活時泵入 (pump in) 離子。

這種思路非常優雅的解決了我們的問題: 我們的離子泵可以24小時緩慢工作(work slowly around the clock), 保持濃度梯度(能量通過APT酶緩慢提供).

對離子通道本身, 因爲離子自發的向低濃度flow, 所以不需要能源供應(power supply).

讓離子通道和泵對鈉離子 (sodium ions) 有選擇性可能也是一個很直接的選擇. 因爲鈉離子在外界的含量比較豐富. 這允許快速和強大的放大過程 ( quick & strong amplification)通過高濃度梯度.

當細胞外液體的體積 (body) 很大的時候(離子濃度幾乎是恆定的), 很方便的定義外部的電位爲0. 這就是爲什麼通過細胞膜的電壓(即內外電位差)被叫做膜電位的原因.

這裏, 還有一個亟待解決的問題:
當通道被一個高於閾值的膜電位打開的時候, 通道是如何知道信號成功傳輸通過並且將通道再次關閉的呢?

因爲由於開放通道會增加膜電位, 我們將永遠無法回到閾值以下.
( Because open channels increase the membrane potential further, we will never get back below the threshold. )

一個簡單的方法是當觀測到一個高的膜電位時完全關閉此通道. 並在它低於threshold不久後de-inactivate它. ( inactivate vt. 使不活動；使不活潑；阻止活動 )

這裏面會有一個delay的機制, 其作用與buffer類似, 是爲了避免突然的重複激活.

總的來說, 我們用如下的假設機制 (hypothetical mechanism) 來描述:

• 一旦膜電位大於threshold, Na離子開始流入纖維, 這樣會繼續增大膜電位. 不過過了一段時間, 離子通道被關閉, 滅活.

• 我們的pumps會緩慢的將Na離子從細胞中泵出, 這反應的是在threshold下緩慢的減低膜電位, 將其恢復到原始值.

• 這導致了通道變成de-inactivated的狀態. 使得fiber(纖維)準備好下一次激活.

現實情況中, 通道並不會在某些閾值處打開, 相反, 這些通道只是有更高的概率爲更高的膜電位所打開.
因此, 有大量通道的細胞膜的滲透性 (the permeability of a membrane) 在膜電位上升時, 光滑增加 (smoothly increases).
儘管每個獨立通道的可能狀態是: open, close, deactivated. 我們仍然距離目標有相當的距離(we are still not quite there yet)
因爲大腦有其它的trick來做這些事~

3.2.4 提升數據速率(Improving data rate)

傳輸數據的速率與最大的激活頻率成正比(同樣與spike計時的準確率有關, 這個指標通常被noise所幹擾).
在上述的機制中, 這種激活頻率主要受鈉離子pump 恢復resting電位的速度的影響. 這使得鈉離子通道 關閉(inactivate) 一段時間.

那麼, 我們如何快速的將spike後抑制的膜電位快速恢復到resting 電位(靜息電位)呢?

這裏, 我們需要一個強的外部電流(相比由鈉離子通道造成的內部電流來說有輕微的delay). 我們使用一種濃度梯度來快速的讓電荷進入細胞, 同樣地, 我們可以使用相同的trick來進行反向操作:

我們不僅維持細胞內Na+離子的低濃度, 而且爲不同離子的反方向建立相應的濃度梯度(concentration gradient). 爲了高效的構建這種梯度, 有必要選擇一種在外部有着低濃度的離子, 比如鉀離子(K+). 這種思路被證實爲大腦所用.

如果我們在membrane上加入一個voltage-gated K+ 通道(K離子通道的電壓門機制), 我們將與真實的機制相同, 由遍佈你大腦的神經纖維在這一刻產生.

1. 當膜電位高於threshold時, 鈉離子開始流入細胞纖維, 因此擴大了膜電位的值. 在一小段時間後, 鈉離子通道被關閉.

2. 鉀離子通道的開啓相比鈉離子通道有一點delay(上圖藍色和黃色曲線). 鉀離子流出細胞. 當小於threshold的時候, 快速的(劇烈的?)降低了細胞膜電位的值, 由於膜電位的劇烈下降, K+離子通道關閉.

3. 鈉離子通道現在處於de-inactivated的狀態. 值得注意的是, 我們是如何使得抑制週期 (inactivation period)
   在無需承擔循環激活的風險情況下變得非常短的?------我們可以非常迅速的就安全的將膜電位下降到threshold以下.
   (as we are safely below the threshold very quickly.)

4. 我們的泵將Na離子泵出細胞, 並將K離子泵回細胞. 這種操作的目的是保證濃度幾乎保持在常數的狀態. 在大腦中, 上述任務是同時發生的(通過一種Na-K的泵來實現)

因爲激活發射時間非常短暫, 所以也稱之爲spike(脈衝). 現實情況中, 通道通常有微弱的泄露現象發生(即便在通道關閉的狀態下). 這種泄露的情況會影響濃度的平衡, 但是, 機制是一樣的.

神經纖維, 也稱之爲axons (軸突), 它們是大多數神經細胞的一種. 當然, 也可以直接稱之爲neurons (神經元).
在大腦中, 放大器以Ranvier節點的形式沿軸突有規律的間隔出現(manifest)，在有髓鞘的軸突之間有間隙，每個軸突上
都有許多漏出的鈉鉀通道和鈉鉀泵。也有對不嚴格要求時間 (not time critical) 的信息處理用到的無髓鞘的軸突.

在spike的過程中, 離子濃度的變化一般小於0.1%. 在正常情況下, 離子濃度變化的範圍的極限也就是這樣了. 這就是爲什麼
我們在很多的計算中, 將其視爲常數的原因.

總的來說, 我們可以解釋爲什麼製造軸突(axon):

• 因爲細胞的不良導體和絕緣性(因爲細胞的導電性和絕緣性不好), 放大操作(amplification)對於長程信息傳遞是必需的.

• 產生的累積噪聲(accumulative noise)強制進行all-or-nothing編碼.

• Na, K離子的作用. 不翻譯啦(見下圖)

3.2.5 數字化?(Going digital?)

計算機傳遞信息的機制與大腦中的軸突(axon)作用相似:
即只關注信號是否存在而不關注其強度 (only caring about whether a signal is currently present and not about its strength).

計算機在此基礎上再進了一步: 即只關心是否信號出現在一個固定的時間窗口中, 這讓我們可以進行隨時間的離散編碼.

這通常是通過一個clock signal來實現, 通過定義這些time windows的boundaries來提供處理的節奏(rhythm).

允許傳遞2值信息(binary messages), 每個信息都代表2種狀態中的1種(0, 1). 當有許多2值信息的時候, 它們
可以表達任意的integers, 因此可以編碼任意的離散信息. 缺乏對信號的模擬解釋, 只允許離散的表達形式是數字
處理的定義(digital processing). 如果我們在時間和電壓方面都有足夠大的安全裕度，就有可能實現幾乎沒有誤差(error-free)的傳輸.

這是一個巨大的利好(This is a huge benefit), 即可以使得我們編寫的複雜程序無需受到隨時間的噪聲干擾.

在大腦中, 緩慢的導體(低導體)使得其很難同步時鐘信號(clock signal). 這就排除了(rules out)數字編碼的可能性, 所以我們需要去處理模擬編碼裏面所隱含的噪聲. 這意味着因爲每個spike的確切時機影響了未來的處理, 我們的大腦被限制在模擬編碼上.

對於短距離的信息傳遞, 除了all-or-nothing的編碼方式外, 由於amplitude(n. 振幅；豐富，充足；廣闊)-based的編碼方式有更高的數據速率和能量效率, 因此更受歡迎. 這解釋了爲什麼在大腦中, 短神經元爲什麼從未使用spike(roger carpenter, benjamin reddi的).

現在, 我們能夠理解爲什麼電腦和人腦編碼信息的方式是不同的了:

3.2.6 Processing

晶體管(transistors)是電腦進行數字處理的基礎模塊. 大腦是如何處理信息的呢? 無論何種情況, 我們需要能夠從不同的來源中集成信號(integrate signals from different sources.) . 我們假設大腦中的基礎building block是細胞, 那麼, 我們需要一種允許多輸入多輸出的結構來完成這一目標, 下圖是我們所觀測到的實際情況

樹突樹(The dendritic tree)將收集到的輸入信號傳入soma( 活體腦細胞, 體細胞, 驅趕, 身體)中. 當在soma中的膜電位超過了閾值, 軸突就會發射spike信號, 典型的方式是分支以便將輸出信號分佈式的傳遞到不同位置的細胞中.

樹突與軸突有一些類似的地方: 當輸入spike到達的時候, voltage-gated鈉離子通道開啓(open). 因此細胞內的膜電位會上升. 除了軸突(other than axons), 樹突分支中的信號不是all-or-nothing的編碼方式. 並且典型的多突觸因爲需要讓soma中的膜電位大於threshold的緣故, 需要被激活(need to
be active).

一個神經元在某種程度上"adding up"(彙集)輸入, 儘管這不是全部(although this is not the complete picture).

舉例來說: 由突觸創建的輸入, 若其遠離soma, 那麼其效果就會比較微弱.
另一個例子: 如果在同一個分支有2個突觸fire了, 其效果通常與2個突觸在
不同的branch上fire的效果不同. 這意味着神經元可以執行遠超過加法的複雜計算邏輯.

但是, 這個效應在大腦運行中的重要性仍不得而知.

上述的神經元只是許多種神經元中的1種, 不同類型的神經元的樹突(dendritic), 軸突(axon)結構以及突觸(synapses)結構差異可能會很大. 如上所述, 短神經元甚至不使用動作電位.

4. 設計突觸 (Designing synapses)

我們應該如何設計synapses呢? 直接導電連接(direct conductive connection)可以認爲是最簡單的方式. 的確如此(Indeed this observed), 特別是對包含防禦機制的神經元(需要迅速的反應時間).

這種突觸被稱之爲電子突觸(electric synapse), 由多個連接的通道(叫做gap junctions, 間隙連接)組成. 但是這種電子突觸並不是主流, 事實上, 大多數突觸是化學的.

爲什麼要用化學物質取代電子突觸呢? 這種機制的一大優點在於接收神經元外的化學受體(receptors)允許大腦中 broadcasted的化學物質進行調整(modulation). 有很多種類型的神經遞質(neurotransmitters)和受體(receptors), 還有抑制接收細胞(inhibit the receiving cell)的突觸。

5. 結論 (Conclusion)

現在, 還有一些問題懸而未決, 比如:

• ① 神經元表述的信息形式是什麼樣的?
• ② 神經元是如何連接起來實現信息傳遞的呢?
• ③ 神經元的表達方式是如何習得的?

神經科學雖然提供了部分的答案和算法思路, 但是距離得到一個可以支撐觀測結論的完備理論還相距甚遠.

雖然如此, 但是起碼通過本文, 我們知曉了使得大腦工作的一些基礎的設計選擇(fundamental design).