新媒體管家
自從1928年抗生素被發現以來，人類就好比在對抗細菌上獲得了超級武器。
遺憾的是，超級武器並沒有帶來全面的勝利。
人類與細菌曠日持久的軍備競賽催生出了一批更加難纏的超級細菌。
實際上，如果你在醫院注射抗生素的話，可能也會被它們盯上。
這是一種叫艱難梭菌*（Clostridium difficile）的細菌，對氧氣十分敏感。
它廣泛分佈於自然界，具有高度傳染性，常常以住院的病人爲目標，令他們患上嚴重腹瀉和炎症性腸病。
如果不及時進行治療，受感染的患者很可能有生命危險。
*注：梭菌屬的一名成員，其餘成員還包括著名的破傷風梭菌和肉毒梭菌。
單單在美國，每年感染這種細菌的總人數就超過了30萬，其中約1.4萬人因此喪生。
對付艱難梭菌的常用辦法是服用萬古黴素、甲硝唑這些藥效極強的抗生素，但它們都存在着各自的侷限性。
因此艱難梭菌經常讓醫護人員頭疼不已。
原來在正常情況下，人體腸道的各種細菌會維持一個動態平衡，抑制致病菌的繁殖。
當患者服用抗生素後，雖然殺滅了原來的病原體，但其結腸內的微生物種羣也被一起誤傷了。
腸道的原住民勢力大大削弱，艱難梭菌便從外界趁虛而入。
它們在腸道內大量繁殖、興風作浪，引起受感染者頑固的腹瀉。
更棘手的是，艱難梭菌的適應力還很強，很容易對萬古黴素產生耐藥性。
如果加大抗生素的劑量，反而會使腸道環境更加失衡，艱難梭菌不一會就捲土重來，陷入一個惡性循環。
既然單方面的打壓不管用，那可不可以給它引入一些競爭對手呢？
其實這個想法早有人想到了，1958年美國科羅拉多大學丹佛分校的內科醫生本·艾森曼（Ben Eiseman）就在論文中提到過類似的操作。
本·艾森曼
這種操作利用了腸道菌羣間存在生存上的競爭，優勢菌羣會抑制其他菌羣的生長與繁殖。
通過向患者腸道注入健康人的排泄物，排泄物中的有益細菌就有可能重新掌控局勢。
菌羣平衡恢復後，就能達到抑制艱難梭菌生長、繁殖的目的。
來自荷蘭的內科醫生麥克斯·尼烏多普（Max Nieuwdorp）正對這種病菌束手無策。
他用盡了常規療法，但都以失敗告終。
參考了艾森曼的論文後，無奈的尼烏多普決定劍走偏鋒——爲患者進行糞便移植（Fecal microbiota transplant）。
具體操作方式並不複雜，但可能有些噁心。
尼烏多普將健康人的糞便與鹽水混合過濾後，通過插在鼻子上的塑料軟管，把混合物直接注入到患者的腸道內。
撇開病人的心理陰影不談，這方法還真的有效。
在接受糞便移植之前，這名81歲的女性患者可謂受盡煎熬。
她因尿路感染的併發症入院，在住院期間高燒不提、進食困難。
醫生給她開了一些常見的抗生素，經服用後她卻出現了嚴重的腹瀉症狀。
翻閱了大量資料後，尼烏多普決定做一次嘗試。
他給病人進行了結腸沖洗，希望能先清除掉一部分艱難梭菌。
接着他將病人兒子的糞便與生理鹽水混合，用紗布過濾後得到懸濁液。
考慮到病人的感受，尼烏多普最終用插入鼻腔的塑料管將懸濁液注入到病人的腸道內。
神奇的事情發生了，經過三天治療，患者的腹瀉症狀竟然消失了。
接下來幾個月裏，尼烏多普與同事用同樣的方法治療了6名艱難梭菌患者。
其中有4名患者同樣在短期內恢復了健康。
隨着各種成功案例的出現，學界對糞便移植的研究興趣亦愈發濃厚。
爲了讓這個療法能夠被其他醫生所接受，尼烏多普開展了針對糞便移植的隨機臨牀試驗。
他們挑選了120名患者，並將患者分爲三組參與試驗。
其中一組接受糞便移植療法，另外兩組分別接受萬古黴素治療和萬古黴素加腸道清洗的結合療法。
雖然由於條件制約，最終只有43名病人蔘加了試驗，但有94%接受糞便移植的患者得到了治癒。
相比而言，其他兩組的數據只有31%和23%，糞便移植療效顯著。
事實上人類並不是首個學會利用糞便菌羣的物種，很多草食動物都有喫糞便的習性。
例如大象、河馬、考拉、熊貓等的幼崽都會喫母親的糞便，我們一般稱之爲食糞癖（coprophagia）。
由於草食動物本身無法分解纖維素，需要依靠消化道內的微生物幫助完成消化。
而幼崽出生時腸道內缺乏這樣的菌羣，所以從母親糞便中獲取它們是最便捷的途徑。
類似的技巧也被應用到了畜牧業中。
獸醫在治療反芻動物*的消化問題時，可以移植健康動物的反芻物到患病動物身上。
這樣可以幫助正常的細菌佔領患病動物的腸道，改善它們的消化問題。
*注：反芻是指進食經過一段時間以後將在胃中半消化的食物返回嘴裏再次咀嚼。反芻動物即咀嚼反芻食物且長有分裂的蹄的食草動物，例如牛、羊、駱駝。
目前對於糞便移植的試驗，更多人會選擇在動物上實施。
趙立平教授就是國內相關研究的先驅者之一。
出於試驗成果向臨牀應用轉移的考慮，他選擇了帶人類菌羣的仔豬作爲實驗動物。
趙教授將一位10歲健康男孩的糞便製成移植物，然後接種給無菌狀態下出生的小豬。
但試驗過程並不順利，研究人員連續做了3次移植，80%以上的小豬都在發燒、腹瀉後死亡。
照這樣下去，試驗模型根本無法建立起來。
爲尋求原因，研究人員對死亡的小豬進行解剖。
他們發現小豬的內臟有出血點，從其中可以分離出一種帶有腸毒素基因的肺炎克雷伯氏菌。
這種病菌是從哪裏來的呢？
他們仔細檢查了飼料、籠具、空氣等一切有可能接觸到小豬的東西，但都一無所獲。
最後研究人員從糞便移植物裏找到了病菌的身影。
奇怪的是，只有新採集的樣品中含有病菌，之前的幾批糞便樣品裏卻沒有發現它們。
趙教授團隊回訪了男孩的母親，原來男孩在春節期間曾經喫壞過肚子。
他先是出現了腹瀉發燒的症狀，但服用抗生素後便很快痊癒了。
沒想到雖然症狀消失了，病菌卻在腸道潛伏了下來。
隨後病菌搭上了糞便移植的順風車來到小豬體內，最終導致受接種小豬的死亡。
這給我們帶來了警示，糞便中還潛藏着各種致病菌與病毒。
如果不經嚴格的檢查與試驗，就將糞便貿然移植到患者身上，是非常危險的。
趙教授意識到，確保供體糞便的安全性是推廣糞便移植的必要前提。
直至目前，糞便移植療法還沒有得到大範圍推廣，這是因爲大家還都處於摸索與研究的階段。
據估計，正常成人腸道內包含的細菌數量可達到1013個，與人體細胞總數相當(Cell， 2016，https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.01.013)。腸道里上千種細菌相互作用、影響的機制，人類到現在還沒有完全搞明白。
另外糞便也不是可在市面上銷售的生物製品。
其操作程序沒有得到統一的規定，應用劑量也沒有具體的文獻報告。
在國外幾個案例中，糞便混合物經過紗布或咖啡機濾紙初步過濾後，就直接用於移植了。
這樣不規範的操作顯然具有風險。
制約糞便療法推廣的另一因素是選取糞便捐獻者的要求很高。
挑選捐獻者時一般首選小孩或年輕人，考慮到患者的感受，糞便還最好來自於他們的親人。
此外捐獻者還需滿足至少3-6個月內沒有發生腹瀉、沒有使用過抗生素，且不能有傳染病和腸胃疾病等條件。
因此符合捐獻條件的人並不多。
爲了使糞便療法更具可行性，從而幫助到更多患者，科研人員也費了不少工夫。
按照糞便移植的傳統做法，移植物會通過鼻腔或者肛門注入。
這樣雖然能夠取得療效，但患者體驗並不友好。
於是人們就有了製作方便易用的糞便膠囊的想法。
可膠囊能夠取得與傳統做法媲美的治療效果嗎？
答案是肯定的，一項最新的研究顯示，糞便膠囊也能達到傳統移植法的療效。
2013年8月到2014年6月期間，共有20名志願者在麻省總醫院參與了此次研究。
研究人員將冰凍大便做成了1.6克的膠囊，讓志願者按要求服下。
這些糞便均來自健康的捐贈者，且經過-80度以下的低溫冷凍。
參與研究的志願者都有多次被艱難梭菌感染的病史，他們被要求連續2天每天服用15粒糞便膠囊。
在隨後6個月中，研究人員對他們進行了詳細觀察。
僅接受3天的治療後，病人症狀就出現了改善。
大部分患者的腸蠕動次數從每天5次降至每天2次，8周後進一步降低到1次。
在8周時間內，20人中有18名患者服用膠囊後腹瀉得到完全緩解，總體緩解率達到90%。
這說明糞便膠囊確實能成爲艱難梭菌感染的治療手段。
但值得注意的是，具體結論仍需要更大規模的臨牀研究來驗證。
糞便移植本質上是對腸道菌羣的移植。
在可預見的將來，科學家們或許能夠在培養基中生產出適用於移植的菌羣組合，免去尋找捐贈者的麻煩。
目前的移植方式對大家來說也許還有些難以接受，但我們不妨擺正心態。
因爲開放包容的心態是推動技術發展的正面力量。
而科學技術的發展與人類未來息息相關。
猜你喜歡
10000+：菌羣分析 寶寶與貓狗 梅毒狂想曲 提DNA發Nature Cell專刊 腸道指揮大腦
文獻閱讀 熱心腸 SemanticScholar Geenmedical
16S功能預測 PICRUSt FAPROTAX Bugbase Tax4Fun
生物科普: 腸道細菌 人體上的生命 生命大躍進 細胞暗戰 人體奧祕
寫在後面
爲鼓勵讀者交流、快速解決科研困難，我們建立了“宏基因組”專業討論羣，目前己有國內外5000+ 一線科研人員加入。參與討論，獲得專業解答，歡迎分享此文至朋友圈，並掃碼加主編好友帶你入羣，務必備註“姓名-單位-研究方向-職稱/年級”。PI請明示身份，另有海內外微生物相關PI羣供大佬合作交流。技術問題尋求幫助，首先閱讀《如何優雅的提問》學習解決問題思路，仍未解決羣內討論，問題不私聊，幫助同行。
學習16S擴增子、宏基因組科研思路和分析實戰，關注“宏基因組”
