疫苗史，圖中左側男子爲開啓了免疫治療研究的先河的英國醫生愛德華·詹納（Edward Jenner）
編者按：
17世紀，顯微鏡技術的發展，讓人們看到了一個夢幻般的微觀宇宙，也從此開啓了人類通往微生物研究的大門。然而，在科學巨人和科學鉅著競相湧現的18世紀，微生物研究進展緩慢，直到19世紀顯微鏡性能得到進一步改善，人類終於在細菌致病學說取得突破，其中做出突出貢獻的是法國微生物學家和化學家巴斯德。正是因爲有了巴斯德的貢獻，德國的科赫、貝林和埃爾利希，以及其他國家的一些學者19世紀後半葉才能在微生物學領域建立一系列不朽的功績。英國醫生愛德華·詹納從天花治療中發現的疫苗療法開啓了免疫治療研究的先河，迄今220年來，疫苗研究不斷迎接人類健康面臨的重重挑戰，挽救了全球無數人的生命。
文| 周程（北京大學科學與社會研究中心教授）
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一
繼英國學者羅伯特·胡克（Robert Hooke,1635-1703）於1665年使用複合顯微鏡第一次觀察到了軟木組織中的蜂房結構，並將其命名爲“細胞”之後，1676年荷蘭的顯微鏡專家列文虎克（Antoni van LeeuwenHoek,1632-1723）使用自制的單透鏡顯微鏡第一次觀察到了水滴中的“小動物”（little animals），開啓了人類通往微生物研究的大門。[1]
左：2004年據相關描述繪製的羅伯特·胡克（Robert Hooke）形象；
中：胡克用的顯微鏡；
右：胡克畫的細胞結構圖。
列文虎克（Antoni van LeeuwenHoek）和他的顯微鏡（右上）；右下爲其繪製的血紅細胞圖。
列文虎克使用可以放大二百餘倍的單透鏡顯微鏡先後觀察了黴菌、蜜蜂刺、動物的血液、植物的葉片以及人的鬍鬚、口水和牙垢等，發現了一個夢幻般的微觀宇宙，那裏充滿着各種各樣的微生物。列文虎克和衆多17世紀顯微鏡專家，通過不斷收集新的事實、發現新的現象爲人類打開了一幅新的令人激動的自然圖景，併爲人類加深對微生物世界的理解奠定了重要的基礎。
18世紀是一個充滿着激情和活力的時代，先後湧現出了一批科學巨人和科學鉅著，但由於光學顯微鏡製造技術沒有取得實質性的進步，有關微生物的研究進展緩慢。這一時期，除荷蘭動物學家穆勒（Otto Friedrich Müller, 1730-1784）使用顯微鏡對細菌進行過仔細觀察，並用插圖在著作中詳細展示了他所看到的細菌形態外，我們很難看到其它有價值的微生物研究成果。
進入19世紀後，由於產業革命促進了機械製造技術的發展，加上光學理論的進步，顯微鏡的性能有了明顯的改善，以致德國博物學家和動物學家埃倫伯格（Christian Gottfried Ehrenberg,1795-1876） 得以於1838年根據所觀察到的細菌形態嘗試着對細菌進行了分類，他當時使用的“細菌”（Bacterium）和“螺旋菌”（Spirillum） 等術語人們至今還在作爲屬名繼續沿用。[2]
衆所周知，將細菌與疾病聯繫在一起，進而提出細菌致病學說的是法國微生物學家和化學家巴斯德（Louis Pasteur,1822-1895）。但實際上，在巴斯德提出疾病可以通過細菌傳染這一論斷之前，匈牙利醫生森梅爾外斯（Ignaz Philipp Semmelweiss,1818-1865）已經意識到這一問題，並開始採取措施減少醫療過程中的疾病傳播了。[3]
1847年，森梅爾外斯在奧地利的一家醫院工作時注意到：在醫院裏分娩的婦女由於產褥熱而成批死去，但在家裏分娩的婦女卻很少得這種病。他意識到，有可能是醫生加劇了這種疾病在病人之間的傳播。於是，他要求手下的醫生在換下一個病人時一定要用強化學溶液洗手。醫生們對此頗有怨言，但他們還是按要求做了，結果醫院裏的產褥熱發生率開始急劇下降。
左：森梅爾外斯（Ignaz Philipp Semmelweiss）；
右：1841-1849年產褥熱死亡率，1847年採取強化學溶液洗手措施後數據急劇下降。
1849年，森梅爾外斯因匈牙利宣佈獨立被迫離開奧地利，於是，這家醫院的醫生略去了不愉快的洗手程序，以致病人中患產褥熱的比例又開始上升。與此同時，森梅爾外斯不管到哪家醫院工作，都堅持用強化學溶液洗手，結果由他照顧的病人因產褥熱死亡的不到1%。森梅爾外斯用實踐證明了洗手對降低產褥熱的發生率是有效的，但他不知道洗手之所以有效，是因爲致病細菌在這一過程中被大量消滅了。當然，這一謎底後來是由巴斯德揭開的。
法國微生物學家和化學家巴斯德（Louis Pasteur）
巴斯德原本是學化學出身，早期主要從事與酒石酸晶體有關的研究，1854年赴里爾大學擔任新成立的理學院院長後不久，因當地的釀酒企業遇到了葡萄酒和啤酒變酸的問題，故應工業界的請求開始從事發酵研究。[5]當時，法國和德國的一些學者已經意識到糖和酒精的發酵有可能是酵母引起的，但遭到了很多學者的質疑。德國著名化學家李比希（Justus von Liebig,1803-1873）就認爲，發酵是純粹的化學反應過程，無須有機體參與。巴斯德使用顯微鏡對發酵過程進行仔細觀察後發現，發酵乃微生物作用的結果，而且不同的發酵是由不同的微生物引起的，從而否定了微生物沒有參與發酵或者只不過是發酵之產物的權威觀點。
正在做實驗的巴斯德
問題是，酒液中的微生物究竟是如何產生的？如果這些微生物確實如當時流行的“自然發生說”所言，是從它們所在的有機物或無機物中自然而然地形成的，無須上代，那麼即便使用加熱等方法將酒液中的乳酸桿菌全部殺死，也難保乳酸桿菌不再次出現從而使酒液變酸。1860年前後，巴斯德使用鵝頸瓶和直頸瓶做了一系列對比實驗，結果顯示，雖然對兩種瓶子中的肉汁都進行了高溫加熱處理，但因空氣中的微生物很容易侵入直頸瓶中，故直頸瓶中的肉汁很快就在侵入微生物的作用下變質了，但鵝頸瓶中的肉汁因在空氣中漂浮的微生物被卡在了瓶頸的彎曲處，故存放了很長一段時間都沒有發生腐敗。
實驗表明：
1、空氣中的塵埃攜帶着各種各樣的微生物；
2、既然微生物參與了發酵的整個過程，那麼要改善發酵的結果，解決酒液變酸問題就不能不考察各種微生物在發酵過程中所起的作用。
經過深入研究後，巴斯德發現，在未變質的酒液中，通常只能觀察到圓球狀的酵母菌，但在變酸後的酒液中，除酵母菌外，還能觀察到很多桿狀乳酸菌。進一步研究表明，正是乳酸桿菌在酒液裏大量繁殖，才使酒液變酸的[6]。
這就證明了所謂“自然發生說”是錯誤的，生物只能來源於生物，非生命物質絕不可能隨時自發地產生新生命。[7]這意味着，只要把密封包裝的酒液中的乳酸桿菌全部殺死，就可以有效防止葡萄酒和啤酒變酸。著名的“巴氏滅菌法”就是基於上述研究於1862年至1865年間開發成功的。
巴斯德用鵝頸瓶實驗證明是空氣中的某種物質而不是空氣本身使液體腐壞變質，是細菌致病學說的有力證據。
1865年，因蠶微粒子病迅速蔓延，致使法國南部的蠶絲業陷入困境。在過去的老師、法國南部加爾省阿萊斯市出身的高官安德烈·杜馬（Jean Baptiste Andre Dumas,1800-1884）的請求下，對蠶一無所知的巴斯德最終決定親赴蠶病重災區阿萊斯開展蠶病的防治研究。
巴斯德很快就證實，當地的蠶病是由一種在顯微鏡下才能看得見的橢圓形棕色微粒子蟲感染了桑葉和家蠶引起的。爲了確證這種微粒子蟲的傳染性，巴斯德把桑葉塗上這種微粒，給健康的蠶喫下去之後，蠶很快就染病死去。而且，他還發現，放在蠶架上面格子裏的蠶，可通過落下的蠶糞將這種病傳染給下面格子裏的蠶。因此，巴斯德建議徹底消滅已受感染的家蠶和桑葉，以阻止蠶微粒子病的蔓延[7]。此項建議使法國的蠶絲業得以起死回生。巴斯德的上述發現使人們意識到，疾病確實是可以通過寄生的微生物進行傳播的。
受巴斯德上述研究的啓發，英國的外科醫師約瑟夫·李斯特（Joseph Lister, 1827-1912）認爲，傷口化膿、術後感染很可能是由微生物從外界侵入引起的。因此，他除堅持洗手和清洗白大褂外，還從1867年開始使用一種叫做石炭酸的防腐劑清洗手術器具，並往手術室的空氣中和牆壁上噴灑這種防腐劑消毒。此外，李斯特還使用外層夾有膠布，並消過毒的紗布給創口進行包紮，以隔絕創口與空氣中的微生物之間的聯繫。結果，李斯特所在的醫院手術死亡率迅速從45%下降到15%。
約瑟夫·李斯特（Joseph Lister）
李斯特在手術中給患者噴灑石炭酸
1874年2月，李斯特在寫給巴斯德的信中說道:“請允許我乘此機會向您表示衷心的謝意，感謝您以出色的研究向我證明了微生物和發酵理論的真實性，並給了我使滅菌法取得成功的唯一原理。”[8]面對李斯特的熱情讚頌，巴斯德顯得相當冷靜，他認爲李斯特的方法還有進一步改進的必要。不久後，他向醫院提出了蒸煮器具和給繃帶消毒等多項建議，從而使李斯特外科消毒法朝着現代外科消毒法邁進了一大步。
二
雖然至19世紀晚期，細菌致病學說已獲得了很多證據支撐，而且人們還從不同的發酵由不同的微生物引起進一步類推，推測不同的疾病由不同的微生物引起，但是誰也沒有完全證實這一推論。鄉村醫生出生的德國細菌學家羅伯特·科赫（Robert Koch,1843-1910）用事實給出的回答是，某些特定的傳染性疾病確實是由某種特定的細菌引發的。[9]
羅伯特·科赫（Robert Koch）
19世紀七十年代，炭疽熱在歐洲開始流行，導致牛、羊等家畜的死亡率急速攀升。科赫和巴斯德幾乎同時啓動了炭疽熱研究。當時，科赫正在波森的沃爾夫施泰因（今波蘭境內）擔任鄉村醫生，因此他非常關心這種有可能傳染給人的惡性疾病的防治，並對探明這種惡性疾病的成因抱有濃厚興趣。他的妻子曾送給他一份生日禮物：哈內顯微鏡，希望能給遠離大都會的科赫帶來一些樂趣。科赫使用這個在當時已算相當先進的顯微鏡對患炭疽熱致死的家畜血樣進行了觀察，並從這些患病家畜的血樣中發現了一種非常特別的棒狀體，但從健康的家畜血樣中卻找不到這種棒狀體。科赫猜測這種棒狀體就是炭疽熱的病原菌。
作爲一名鄉村醫生，科赫當時既沒有實驗室，也沒有飼養可供實驗用的牛羊，因此只能買來一些小鼠做實驗。科赫用注射器從患炭疽熱死亡的家畜脾臟中抽血注射到健康的小鼠身上後發現，小鼠很快就出現患炭疽熱症狀，於是他抽出患病小鼠的血液，用顯微鏡觀察後確認，小鼠血液中也出現了棒狀體。但是，科赫並沒有就此得出該棒狀體就是炭疽熱的病原菌的結論，因爲它有可能不是引發炭疽熱的原因，而是炭疽熱導致血液破壞的結果。[10]
科赫的小鼠實驗
科赫認爲，要確認該棒狀體就是炭疽熱的病原菌，首先必須確認從患炭疽熱的家畜血樣中觀察到的棒狀體是能夠生長繁殖的桿菌，而不是血液破壞的產物；其次要將這種桿菌分離到動物體外進行培養，獲得純系菌株後再注射到健康動物體內，如果健康動物出現了患炭疽熱症狀，纔可以確認該桿菌乃炭疽熱的病原菌。
科赫在將患病小鼠血液中的棒狀體分離到小鼠體外做繁殖實驗時，採取了很多措施都沒有成功，後來採用將牛眼球中的房水與實驗小鼠的血液混在一起的方法，才使患病小鼠血液中的棒狀體在小鼠體外繁殖獲得成功。在做棒狀體的繁殖實驗過程中，科赫還對棒狀體的活動情況進行了顯微攝影。
分析這些攝影照片時，科赫發現，這些棒狀體在周圍環境惡化時會變成可以抵抗惡劣環境的芽孢；周圍環境變好後，芽孢又會轉化爲棒狀體。這些事實表明，患炭疽熱的動物血液中的棒狀體確實是桿菌，而且這些桿菌會變成處於休眠狀態的芽孢以增強對環境的適應性。之後，科赫將在動物體外培養出來的已繁衍多代的桿菌注射到健康的動物體內後發現，這些動物又出現了炭疽熱症狀。
1876年，經過著名生物學家、德國細菌學的奠基人費迪南德·科恩（Ferdinand Julius Cohn,1828-1898）等人的嚴格審查，名不經傳的鄉村醫生科赫得以在科恩主編的《植物生物學文稿》公開發表了這項研究成果。至此，某種特定的疾病是由某種特定的細菌引發的推論得到了一次嚴格的實證。[11]
巴斯德用顯微鏡進行觀察後肯定了科赫的上述發現，同時他還指出，炭疽菌的芽孢有很強的耐熱性，可以在地面上存活很長時間。動物吃了帶有這種芽孢的草，芽孢就會在動物體內發芽，並滲入血液大量繁殖，最終使動物患炭疽熱而死。死去的動物又將炭疽桿菌帶到大地。失去營養後，炭疽桿菌又會變成芽孢。這樣週而復始，使炭疽熱不斷地傳染下去。因此，爲隔斷炭疽熱的傳播途徑，必須殺死已感染的動物，並進行焚燒或深埋處理。
因發現炭疽菌獲得廣泛認同，1880年，科赫應邀赴柏林的帝國衛生署任職。在這裏他不僅擁有了設備先進的實驗室，而且還擁有了兩名能幹的研究助手。當時，細菌研究熱潮正在世界各地興起，但由於有效培養純種細菌的方法尚未確立，故很多有意義的研究根本就無法付諸實施。因此，“怎樣才能把一個一個菌種從雜菌中分離出來? ”幾乎成了科赫每天都在思考的問題。
一天早上，科赫注意到實驗室臺子上有一塊煮熟的馬鈴薯, 其切口表面長滿了五顏六色的黴斑。他將黴斑逐一挑出來，用純水製成觀察試樣，然後用顯微鏡逐個檢視，發現每一黴斑所含的都是同類細菌。這意味着馬鈴薯上的這些顏色不同的黴斑乃空氣中的細菌掉下後長成的一個個純種菌落！他馬上意識到，分離純種細菌，應該用固體培養基。經過不斷試驗，科赫和助手一起，終於在1881年找到了一種比煮熟的馬鈴薯更爲理想的瓊脂肉湯平板培養基，那是把從海藻中提取的瓊脂和肉湯一起煮勻，再澆鑄冷卻後製成的。這種培養基的發明，被認爲是細菌研究方法上的一次重大突破。[12]
體現微生物四種不同代謝形式的瓊脂培養基
有了高效分離培養純種細菌的獨門絕技，科赫於1881年開始向當時危害人類健康的頭號殺手肺結核發起了衝擊。但是，無論科赫如何努力，他都無法從結核患者的病變肺或肝組織中找到任何特殊的細菌。
科赫後來意識到引起結核的細菌有可能是無色的，即便使用放大倍率更高的顯微鏡也看不見。於是，他開始嘗試着給結核組織染色。費盡周折，解決生物組織染色難題之後，他又遇到了疑似結核桿菌在肉湯培養基中不肯生長的難題，最後使用與動物體內成分極其接近的血清製作固體培養基才培養出了純種疑似結核桿菌。科赫按照自己確立的最爲嚴格的程序做完全部實驗之後確認，它就是引起結核病的結核桿菌。[13]
科赫繪製的結核桿菌
1883年，印度和埃及等地先後爆發霍亂，歐洲也面臨着巨大的威脅。應埃及政府的請求，科赫親自率隊赴亞歷山大港施救。儘管埃及的霍亂很快就自動平息了，但是經驗豐富的科赫還是從霍亂病人身上找到了一種比結核桿菌更小、彎曲得像新月一樣的弧狀細菌。由於不能確定這種弧菌就是霍亂的病原體，所以科赫又冒着危險前往霍亂長年肆虐的印度，並用肉湯培養基培養出了純種疑似霍亂弧菌。進一步的研究表明，這種弧菌就是引起霍亂的病原菌。它雖然可以藉助飲用水和病人衣物進行傳播，但在乾燥條件下極易死亡，而且用普通的消毒劑都可以殺死它們。
1884年，科赫（右三）和同伴在埃及救治霍亂
科赫基於多年的研究實踐，於1884年總結出了確認某種特定細菌爲某種特定疾病的病原菌的四條原則：
1、在所有病例的發病部位都能發現這種細菌；
2、這種細菌可從病體中分離出來, 並能在體外培養成純菌種；
3、將這種純菌種接種給健康動物後，能引起相同的疾病；
4、在接種純菌種而致病的動物身上, 仍能分離、純培養出同種細菌。
在科赫的實踐與理論的引領下，19世紀八、九十年代成了科學家發現病原菌的黃金時代。例如，1883年德國的克萊布斯（Theodor Albrecht Edwin Klebs,1834-1912）和萊夫勒（Friedrich Löffler,1852-1915）獨立發現了白喉桿菌，1884年德國的加夫基（Georg Theodor August Gaffky,1850-1918）分離出了傷寒桿菌，1885年德國的埃希（Theodor Escherich，1857-1911）發現了大腸桿菌，1887年奧地利的魏克塞爾鮑姆（Anton Weichselbaum,1845-1920）分離出了腦膜炎球菌，1889年日本的北里柴三郎（1852-1931）分離出了破傷風桿菌，1894年法國的耶爾森（Alexandre Yersin，1863-1943）發現了鼠疫桿菌，1897年日本的志賀潔（1871-1957）發現了痢疾桿菌等。1905年，科赫因發現結核桿菌並證明了其病原性而被授予諾貝爾生理學或醫學獎。[14]
諾貝爾獎官網截圖
三
微生物學的快速發展爲細菌致病學說提供了越來越多的佐證。既然某種特定的疾病是由某種特定的細菌引發的，那麼我們不僅要設法控制病原菌的傳播渠道，而且還要設法增強人體戰勝細菌入侵的免疫力，再就是設法找到既能殺滅這些侵入體內的病原菌，又不會對人體造成傷害的辦法。研製疫苗、化學藥物和抗生素等訴求就是在這樣的背景下提出來的。
談到免疫，不能不提及英國醫生愛德華·詹納 （Edward Jenner,1749-1823），因爲是他開啓了免疫治療研究的先河。
愛德華·詹納 （Edward Jenner）
詹納曾聽他所在地區的奶場女工和農民說過：人傳染上牛痘後，就再也不會得天花病，因此意識到如果這種說法正確，就可以通過給人接種牛痘來增強人對天花的免疫力。經過一番調查研究之後，詹納認爲奶廠女工和農民的說法值得信賴，於是他決定直接對其加以檢驗。1796年，詹納把正在出牛痘的女工皮膚上的水泡中的液體，接種到一名健康兒童的身上。如事先所料，這名兒童患了牛痘，但很快就得以恢復。詹納又給他接種了天花痘，果不出所料，這名兒童沒有出現天花病症。詹納的實驗成功了。這導致一種預防疾病的方法——接種疫苗法得以誕生。[15]
愛德華·詹納 （Edward Jenner）的研究過程及其關於世界上第一種疫苗的手稿
受詹納的啓發，巴斯德在研究炭疽熱的防治方法時，曾試過接種疫苗法。爲降低炭疽熱細菌的毒性，巴斯德對其進行了加熱處理，然後將其接種到一羣羊的身上，同時讓另一羣羊保持原狀。結果，沒有接種的羊羣全都患炭疽熱死去，而事先接種過少量低毒炭疽熱細菌的羊卻沒有死。此後，巴斯德又對炭疽熱疫苗進行了改進，並使用類似方法，研製出了可抵禦狂犬病和家禽霍亂病的疫苗。但是，在當時使用以毒攻毒的方法治療惡性傳染性危險相當大。
在相當長的一段時間裏，沒有人能夠解釋清楚疫苗爲何能夠有效抵禦傳染病的侵襲。在探究疫苗的作用機理方面，科赫的兩名研究助手德國的埃米爾·馮·貝林（Emil von Behring,1854-1917 ）和日本的北里柴三郎（Kitasato Shibasaburo，1853-1931）做出了先驅性的貢獻。1890年，貝林和北里一起發文宣佈了一項重要發現：他們不斷給動物注射不至於致病的少量破傷風桿菌，這時，在動物的血液中會產生一種抗毒素，以中和注入體內的破傷風桿菌毒性。他們還指出，可以用這個辦法從已經獲得破傷風免疫力的動物身上提取含有抗毒素的血清，注射給其他動物以增強其對破傷風的免疫力。[16]
左：埃米爾·馮·貝林（Emil von Behring ）；右：北里柴三郎（Kitasato Shibasaburo）
與此同時，貝林、北里還在努力尋求治療白喉的方法。白喉是一種急性呼吸道傳染病，兒童染上此病後很容易死亡。貝林等人注意到，感染白喉後倖存下來的兒童成年後一般都不會再得這種疾病。這意味着，在與疾病的鬥爭中，兒童的身體中有可能產生了某種抗體，這種抗體保留在血液中，從而起到保護作用。在德國細菌學家保羅·埃爾利希（Paul Ehrlich,1854-1915）的協助下，貝林和北里開始運用血清療法治療白喉，並在1892年白喉流行期間，成功地提取出了新的白喉抗毒素。由於在血清療法研究方面貢獻突出，貝林於1901年榮幸地成爲首屆諾貝爾生理學或醫學獎獲得者。
化學療法的基礎則是由科赫的另一名助手德國的保羅·埃爾利希奠定的。
埃爾利希18世紀七十年代在萊比錫大學醫學院求學期間，就對苯胺等化學染料的作用機理產生了興趣，因爲生物組織用化學染料着色後，在光學顯微鏡下其微觀結構能看得更加清楚。當時，德國的光學工業和染料工業的發展非常迅猛，從而使德國既能製造出技術更爲先進的光學顯微鏡，又能生產出顏色更爲豐富的高性能染料。這就爲德國學者開展微生物染色研究創造了非常好的條件。在這種情況下，年輕學者對微生物染色研究趨之若鶩很容易理解。埃爾利希最初關心的是如何用不同的染料給不同的細胞或病原體着色，但他在從事細胞或病原體與染料的親和力研究過程中，不幸染上了輕度肺結核。在埃及休養兩年後，埃爾利希於1889年返回德國，和貝林、北里等人一起開始從事白喉抗毒素研究。
保羅·埃爾利希（Paul Ehrlich）
由於白喉抗毒素研究受到了肯定，德國政府於1896年底成立了一個專門研究血清的研究所，並決定由埃爾利希擔任所長。當時，埃爾利希迫切希望弄清楚的是，白喉毒素究竟是如何攻擊人體的，血清中的抗毒素又是如何抵禦毒素使它不致傷害人體細胞的。爲了究明毒素與抗毒素之間的化學反應機理，埃爾利希開始把眼光重新投向他早年開展過的化學染料研究。經過一段時期的探索後，他意識到：既然染料可以只附着在特定的病原體上，而不附着在人體細胞上，那麼就有可能從現有染料中篩選出一種藥物，它只攻擊病原體，而不攻擊人體細胞，因此對人體無毒副作用。埃爾利希將這種徑直攻擊病原體的藥物稱作爲“魔術子彈”。[17]
1899年，埃爾利希被任命爲新成立的法蘭克福實驗治療研究所所長，於是他開始帶領一班人去尋找能夠着色並殺死特殊靶標的“魔術子彈”。在尋找“魔術子彈”過程中，埃爾利希和他的助手志賀潔於1904年發現了一種後來被稱作爲錐蟲紅的紅色染料。它可以用於殺死錐體蟲——這是一種單細胞動物，可以引起多種疾病，包括昏睡症。由於用錐蟲紅臨牀試驗效果不佳，因此埃爾利希又開始尋找新的染料。其間，埃爾利希偶然得知，一種名爲 “阿託西耳”（Atoxyl）的染料能夠殺死錐體蟲治療昏睡症，但存在嚴重的副作用。埃爾利希想到：能不能對阿託西耳的分子結構加以修飾，保持其藥性卻又沒有毒性呢？當時權威化學家已測定了阿託西耳的分子式，認爲它只有一條含氮的側鏈，這意味着它很難被修飾。但是埃爾利希1906年確認這個分子式搞錯了，它還有一條不含氮的側鏈，因此可以對其進行修飾。於是，助手們合成出了千餘種阿託西耳衍生物，並開始逐個做篩選實驗。1907年，實驗做到了第606號樣品，但效果仍然不佳，大家只好把它放到一邊，繼續做下一個篩選實驗。[18]
1908年，傳來了一個令人振奮的消息，埃爾利希將和俄國細菌學家梅契尼科夫（IlyaIlich Mechnikov，1845-1916）一起被授予諾貝爾生理學或醫學獎，以獎勵他們在免疫學方面所作的貢獻。然而，埃爾利希此時的化學療法研究纔剛剛步入佳境。
當時，梅毒的病原體——蒼白密螺旋體被法國學者發現不久，而且日本細菌學家秦佐八郎（1873-1938）已找到了用這種螺旋體感染兔子的方法。因此，埃爾利希決定設法從合成出的衆多化合物中找到一種能夠有效破壞梅毒螺旋體的藥物。恰巧，埃爾利希過去的同事北里柴三郎的弟子秦佐八郎來實驗室找他。於是，埃爾利希讓秦佐八郎留在自己的實驗室開展與治療梅毒有關的實驗研究。
1909年6月，秦佐八郎用第606號樣品進行實驗時發現，儘管該樣品對錐體蟲沒有特別的效果，但它對引起梅毒的螺旋菌卻有很強的破壞力。用動物實驗進行多次驗證之後，埃爾利希又令人做了大量的臨牀實驗。結果表明，606號含砷化合物對治療梅毒確實有效。於是，埃爾利希爲該藥申請了專利。1910年，606號藥物正式批量生產，取名爲“撒爾佛散”（Salvarsan，“拯救”之意）。[19]
撒爾佛散的發現標誌着一類藥物開始問世，這類藥物實際上是一種合成出的抗體，它能夠尋找並且攻擊侵入體內的微生物，而不傷害患者或宿主。作爲第一種抗菌類化學藥物的發明者，埃爾利希被公認爲化學療法之父。
1912年，溶解性更好，更易操作，但療效稍差的治療梅毒新藥“砷凡鈉明”（Arsphenamine）開始上市。這是一種編號爲914的含砷化合物，埃爾利希稱其爲新撒爾佛散（Neosalvarsan）。儘管606號和914號化合物有很強的毒副作用，但由於找不到其他更好的辦法，所以在青黴素等抗生素類藥物問世之前，世界各國，包括中國一直用606和914治療梅毒這種具有高度破壞力的傳染性疾病。
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除備註外，本文配圖均來自Wikipedia、Wikimedia。
（責任編輯 徐可 李曉明）
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