一個小酒館裏兩個年輕人興奮地研究地圖，他們計劃一場人生旅行，要穿過整個南美，共8000公里，需要四個月，交通工具是一個破舊的摩托車。一位是30歲化學家賽拉，另一個是23歲的沃特，是個麻風病醫生。
他們告別家人以後，兩個人騎着濃煙滾滾的摩托車就上路了。正在一個鄉村土路上狂奔時，車子衝進了路旁的水溝，沃特趕快去救他的小狗，這是他送給女朋友的禮物。
摩托車停在一個大別墅前，這是沃特女朋友家。可是女朋友的父母並不喜歡沃特，女朋友的姨媽一直監視他們的行爲。本來準備待兩天，到了第六天，沃特才留下狗，塞拉和沃特才離開這個別墅。
騎行了1800公里到了阿根廷的鷹崖。在一處山道摩托漂移，兩人摔倒，沃特小腿受傷，兩個人只能在此紮營，此處山風太大，在扎帳篷時，帳篷先他們離開這裏，飄向遠方。他們找到附近的村莊，沃特實話實說，他們帳篷吹走，自己是麻風病醫生，獲得一個村民的信任，在一處牛棚獲得度過一晚。
來到了智利，這裏海拔很高，他們已經行駛了2700公里。摩托車在這個地區已經沒有辦法行駛，大部分時間摩托是藉助他們的動力前進的。一天沃特走進智利的一個報社，杜撰他們的故事。說兩個阿根廷青年行駛3000公里一路上救治3000多人的麻風病人。
在一個修理廠，他們拿出這張報紙，老闆免費修理了他們的摩托車。修理廠老闆還邀請他們參加晚上的舞會，由於酒精的作用，沃特和老闆的老婆眉來眼去，被發現後，一羣人瘋狂追打他們。他們駕駛摩托車狂奔，摩托車這次撞到了奶牛身上，他們再一次逃竄。騎行2900多公里後，摩托車也先走他們一步了。
現在，他們只能是走路和搭順風車相結合。他們前行了3500公里後，到達智利的瓦爾帕萊索，在這裏修整一下，沃特收到女朋友的來信，女朋友已經是別人的女朋友了。沃特收到刺激，往沙漠地區走，一路上發現很多印第安人無家可歸，被迫去礦上做工，甚至喝水的權利都沒有。
他們到了祕魯的庫斯克，已經行進了6900多公里，很難騙到喫的和喝的，一路上只能偷玉米邊走邊喫。他們看到了印加遺址和馬丘比丘遺址的壯闊，他們很認真的記錄了當時感受。
一天在利馬偷牛奶喝時被祕魯的一位醫學博士發現了。這位博士是祕魯消滅麻風病負責人，是個理想主義者，三個人相談甚歡，博士還把自己剛剛寫的小說讓他們兩個人品鑑。兩個人在博士這邊待了十幾天，博士給他們買了船票，臨行問他們小說寫得怎麼樣？沃特說:“平淡無奇，您還是做你擅長的事情吧”。博士說:“後會無期！”
他們上了船以後，來到了一個麻風病的村莊，他們在那裏做義工，按照規定，白天他們去村裏治療，晚上回到河對岸休息。一天晚上，沃特生日，修女和醫生爲沃特慶祝，沃特特別興奮，他來到河邊，跳入亞馬孫河，一鼓作氣游到對岸，和麻風病人擁抱。
旅行12400多公里，在委內瑞拉沃特和塞拉分別。後來塞拉創辦了一所大學。沃特加入古巴得革命軍，就是後來的切格瓦拉，被逃兵出賣，被玻利維亞政府軍殺害，後來切格瓦拉成爲很多人的英雄，他的頭像被人門印在衣服和揹包上，成爲人們的信仰。
