卡伯特的第一次橫渡大西洋航行找到了一個無人居住的島嶼，不過這裏沒有香料。第二次新航行，他決定沿着中國的海岸線走，在路上又遇到了冰山威脅，還是無功而返。但是他的兩次冒險舉動引起了費迪南德·麥哲倫的興趣。他早年曾經航行去過東印度羣島，並且廣泛閱讀過那個時代的地理學理論。麥哲倫覺得哥倫布和卡伯特沒有找到香料羣島的原因是沒有找到一條穿越美洲大陸的通道，他確信卡伯特西渡大西洋的線路是正確的。
1518年麥哲倫得到西班牙國王查理五世的任命率領一支船隊沿着巴西海岸嚮往南行進，找到一條通向太平洋的航線，然後西行抵達班達羣島。同行的還有一位學者名叫安東尼奧·皮加費塔，他忠實地記錄了西班牙這一次歷史性的香料羣島之行。他的日誌後來被學識淵博的英國教區牧師塞繆爾·帕切斯整理成爲了一部里程碑式的探險文集《帕切斯遊記》。這本書後來激勵了很多倫敦的冒險商人。
麥哲倫的航行開始得非常順利，他在加納利羣島補充了給養，越過赤道三個月後到達了南美海岸線。雖然在此期間西班牙船員和他們葡萄牙船長之間積怨爆發，釀成了一場兵變，但是麥哲倫最後將肇事者絞死，平息了叛亂。不過在海上航行三個多月沒有見到陸地後，船員相繼因爲飢餓死去。最後遠征船隊只剩下兩艘船抵達了香料羣島，而且其中一艘因爲嚴重的腐爛漏水沒能返航，最終只有一艘船帶着香料離開，之後經過了整整九個月纔到達賽維利亞。麥哲倫雖然完成了使命，卻也葬身異國。
查理五世國王顯然喜不自勝，他設計了一枚盾形紋章上面刻了三個肉豆蔻，兩個肉桂皮和十二個丁香，獎勵船長薩巴斯蒂安·德爾卡諾。葡萄牙商人顯然對自己的壟斷被打破感到非常氣憤，他們援引了《託德西拉斯條約》提出質疑。這個條約內容是羅馬教皇下詔書把世界分成兩部分，教皇亞歷山大六世在大西洋中間畫了一條線，從北極延伸到南極，並宣佈凡在這條線西邊發現的陸地屬於西班牙，而這條線東邊的一切土地屬於葡萄牙。葡萄牙人還曾經成功地將該線西移了幾百英里，將巴西變成自己的歸屬地。由於當時地圖極不精確，對於那些遙遠而鮮爲人知的島嶼，就很難區分教皇的子午線畫在哪裏。
雙方經過五年的爭吵和調停，最後國王查理五世把他對香料羣島的所有權以35萬金達克特的不菲價格轉賣給了葡萄牙。但是對於香料羣島的興趣，不僅僅是西班牙人和葡萄牙人，當其他國家逐漸強大，並且把注意力轉向東方後，這場征戰中的競爭者就越來越多，特別是當時的英格蘭人。雖然之前休·威洛比爵士的北極遠征慘敗，但在20多年後倫敦商人重新發起了一次新的遠征，由弗朗西斯·德雷克爵士率領船隊啓航。