卡伯特的第一次横渡大西洋航行找到了一个无人居住的岛屿，不过这里没有香料。第二次新航行，他决定沿着中国的海岸线走，在路上又遇到了冰山威胁，还是无功而返。但是他的两次冒险举动引起了费迪南德·麦哲伦的兴趣。他早年曾经航行去过东印度群岛，并且广泛阅读过那个时代的地理学理论。麦哲伦觉得哥伦布和卡伯特没有找到香料群岛的原因是没有找到一条穿越美洲大陆的通道，他确信卡伯特西渡大西洋的线路是正确的。
1518年麦哲伦得到西班牙国王查理五世的任命率领一支船队沿着巴西海岸向往南行进，找到一条通向太平洋的航线，然后西行抵达班达群岛。同行的还有一位学者名叫安东尼奥·皮加费塔，他忠实地记录了西班牙这一次历史性的香料群岛之行。他的日志后来被学识渊博的英国教区牧师塞缪尔·帕切斯整理成为了一部里程碑式的探险文集《帕切斯游记》。这本书后来激励了很多伦敦的冒险商人。
麦哲伦的航行开始得非常顺利，他在加纳利群岛补充了给养，越过赤道三个月后到达了南美海岸线。虽然在此期间西班牙船员和他们葡萄牙船长之间积怨爆发，酿成了一场兵变，但是麦哲伦最后将肇事者绞死，平息了叛乱。不过在海上航行三个多月没有见到陆地后，船员相继因为饥饿死去。最后远征船队只剩下两艘船抵达了香料群岛，而且其中一艘因为严重的腐烂漏水没能返航，最终只有一艘船带着香料离开，之后经过了整整九个月才到达赛维利亚。麦哲伦虽然完成了使命，却也葬身异国。
查理五世国王显然喜不自胜，他设计了一枚盾形纹章上面刻了三个肉豆蔻，两个肉桂皮和十二个丁香，奖励船长萨巴斯蒂安·德尔卡诺。葡萄牙商人显然对自己的垄断被打破感到非常气愤，他们援引了《托德西拉斯条约》提出质疑。这个条约内容是罗马教皇下诏书把世界分成两部分，教皇亚历山大六世在大西洋中间画了一条线，从北极延伸到南极，并宣布凡在这条线西边发现的陆地属于西班牙，而这条线东边的一切土地属于葡萄牙。葡萄牙人还曾经成功地将该线西移了几百英里，将巴西变成自己的归属地。由于当时地图极不精确，对于那些遥远而鲜为人知的岛屿，就很难区分教皇的子午线画在哪里。
双方经过五年的争吵和调停，最后国王查理五世把他对香料群岛的所有权以35万金达克特的不菲价格转卖给了葡萄牙。但是对于香料群岛的兴趣，不仅仅是西班牙人和葡萄牙人，当其他国家逐渐强大，并且把注意力转向东方后，这场征战中的竞争者就越来越多，特别是当时的英格兰人。虽然之前休·威洛比爵士的北极远征惨败，但在20多年后伦敦商人重新发起了一次新的远征，由弗朗西斯·德雷克爵士率领船队启航。