原文信息：
The million-dollar drug
How a Canadian medical breakthrough that was 30 years in the making became the world’s most expensive drug — and then quickly disappeared
https://newsinteractives.cbc.ca/longform/glybera
如果你也是LPLD或者FCS患者，希望你能和我聯繫。我的微信 Qing-Yang_Li; 電子郵件：[email protected]
10年前，加拿大蒙特利爾42歲的心理學家Cynthia Turcotte迎來了人生最幸運的時刻，她出生時就患有一種長期的罕見遺傳病“脂蛋白脂肪酶缺乏症”（LPLD），它的另外一個名字是家族性高乳糜脂血癥（FCS）。這種病是先天基因突變導致的脂蛋白脂肪酶功能異常，血液裏的甘油三脂堆積到相當高的水平，從而產生腹部劇烈疼痛和許多危及生命的病，如急性胰腺炎、肝脾腫大、心血管病等。
患上這種病的她，血液因爲脂肪含量高變得又稠又白，爲了保命，她不得不嚴格控制飲食，她從來不喫巧克力，奶酪和其他含脂肪的食物，酒也是一滴不沾，並且，她很早就被告知沒法懷孕，因爲一旦懷孕，流產的風險非常高。
一次偶然的機會，她聽說魁北克的Chicoutimi正在測試LPLD的藥物臨牀實驗，可能會有效果，飽受病痛折磨的Turcotte立刻自告奮勇去了，她被注射了一種名爲Glybera的藥物。 才進行了一劑的治療，她很快就神奇地恢復了健康，變成了一個完全的正常人，之前的那些症狀再也沒有復發過！並且在幾年之後，她成功懷孕，生下了健康的嬰兒。
Turcotte並不清楚，她當年在實驗中被注射的藥物Glybera，是世界上第一個基因療法藥物！這種治療罕見病LPLD的特效藥，是科學家們傾盡30年心血研製出來的，具有里程碑意義的藥，它宣告了人類完全可以通過藥物，修復人類先天的基因缺陷，從而治療遺傳病！
除此之外，Glybera還獲得了另外一項“殊榮”，它一度是世界上最昂貴的藥物，一支劑量要花費100萬美金。
更讓Turcotte想不到的是，她是世界上僅存的試用過Glybera的31人之一，而這種世界上最昂貴的基因療法藥物，再也不會生產了。
這一切，讓我們從頭說起…
多年前Michael Hayden博士還在加拿大BC省的兒童醫院做研究，也兼任臨牀醫生。
那時候，一個奇特的現象引起了Hayden博士的注意，Hayden不經意間發現，加拿大魁北克省的LPLD發病率比世界其他地方高出上百倍。
通常來說，LPLD在其他人羣中的發病率是百萬分之二到百萬分之三….然而，魁北克的LPLD的發病率竟然高達百萬分之200！
一開始，醫生們對LPLD也束手無策，因爲基因系統的異常，導致病人血脂含量超乎尋常的高。 儘管醫生試着用降膽固醇的藥物來治療，卻沒有任何效果。
病人們能做的，就是儘可能地控制日常飲食中的脂肪，既然處理不了這些血脂，那乾脆就不喫脂肪。
一次管不住嘴攝入了高脂肪的食物，就很可能要了LPLD病人的性命。 然而，無論LPLD病人如何嚴格控制脂肪的攝入量，他們的身體依然會不斷變得虛弱，還會有很大的可能引發致命的胰腺炎….
儘管幾十年前，在魁北克就有關於LPLD的病例傳出，但醫生們一開始還不清楚LPLD的病因，只是有一些科學家懷疑它是基因缺陷導致的遺傳病。
爲了論證這個說法，必須首先找到跟LPLD有關的致病基因…
那時候，關於基因的研究還處在萌芽階段，像Hayden這樣的專家對基因的認識也處於摸索階段中，但是，爲了解開LPLD在魁北克集中發病的祕密，Hayden果斷把自己的研究方向轉向了LPLD，期待找出LPLD的致病基因。
1986年，Hayden博士迎來了一位關鍵的幫手，來自荷蘭阿姆斯特丹的John Kastelein，Kastelein的加入讓Hayden博士看到了希望的曙光。
Kastelein剛一加入，便馬不停蹄地開始了實驗，他首先獲取了一個19歲LPLD患者的基因片段，指望從中尋找，導致病人脂蛋白酯酶（lipoprotein lipase）水平降低的基因層面的原因。
那時候的基因檢測工具非常的原始，好在這位病人的基因突變非常明顯，連Kastelein都覺得無比幸運：
“如果不是他基因上的那個’漏洞’大得離譜的話，我們那次很可能找不出來，那可以說是非常重要的一個發現！”
找到有缺陷的基因之後，LPLD的這種病的來源差不多算是解開了。
遺傳學家認爲，這可能源於這種病的“創立者效應”（****the founder effect****），即這些LPLD的患者都擁有一個共同的基因突變祖先，這名祖先突變出了LPLD缺陷基因之後。傳給了一些後代，又由於這些後代早期的生活相對隔離，很少和外界通婚引入新的基因，於是，通過數代人的積累，魁北克的LPLD的缺陷基因在當地同屬一位共同祖先的人數中分佈越來越廣，大家從共同的祖先那裏繼承了相似的LPLD缺陷基因，這裏的人們遇上有共同祖先，且含有LPLD缺陷基因的另一半，很容易導致生出的後代裏，LPLD的發病率遠高於世界其他地方….
然而，找到致病基因只是第一步，Hayden博士和他的同行們要做的是修復這個有缺陷的基因。
說起來很簡單：
用新的正常基因代替有缺陷的片段！
然而，怎樣把新的正常基因安放到身體里正確的位置？
Hayden博士和團隊同事們都沒想到的是，這一句話就說完的一個步驟，他們用了整整30年。
Hayden博士的團隊想到了病毒，病毒的尺寸足夠小，能進入人體的細胞核，甚至接觸到人類的遺傳物質….
能不能用一種無害的病毒，攜帶人類的基因（用於修復的好的基因），當這種病毒注入到人體細胞之後，便開始大量繁殖，“感染”到所有的細胞，修復人體的每一個有基因缺陷的細胞，最終完成對整個人體的修復！！
這樣一個場景和畫面，想象起來無比美好，然而，在基因工程還不夠發達的當年，似乎是不可能完成的任務。
就在Hayden博士又一次一籌莫展的時候，又一位決定性的幫手加入了他的團隊，他這就是Colin Ross博士。
Ross博士的經歷也頗爲奇特，彷彿基因探索是他的人生使命….
原來，他還是一個孩子的時候，班上有個同學就患有基因缺陷導致的遺傳性疾病，當時這位同學不行遺傳了一種綜合症，導致他身體和心理上都揹負了巨大傷害，記憶力也很經常不集中。這位同學的遭遇讓Ross博士終身難忘：
“他真的是個好孩子，所有人都想盡辦法讓他在教室裏待得舒適，但最終，我們還是沒能留住他…這件事讓我明白，我一定要去弄清楚那個我不熟悉的領域——基因！”
童年的經歷，讓Ross下定了要以基因爲今後職業領域的決心。
之後Ross進入大學，刻苦學習，而基因工程也在這一時期取得了長足的進步。
2000年， 在McMaster大學拿到博士學位之後不久，人類基因組序列已經完成了排序，通過對比基因進行修復看起來似乎有了理論上的可能性。
剛一畢業，Ross就迫不及待地尋找志同道合，想要在基因療法上大展拳腳的科研團隊。
溫哥華的Hayden博士和他的團隊在LPLD方面的研究，引起了Ross的極大興趣，他喜出望外，毛遂自薦給項目負責人Hayden博士寫了一封長信，要求到他們團隊工作，Hayden博士立馬接受了他。
就這樣，一個誓要爲家鄉醫好罕見遺傳病，一個爲了對童年夥伴的承諾要掌握基因療法，一羣爲了人類的未來苦心鑽研的人，聚成了這麼一個攻克LPLD的團隊….
在他們看來，治好LPLD，不僅是治好一種罕見病遺傳病，更是對衆多遺傳病的一項革命性的嘗試！
Ross加入團隊之後，立刻開始了基因療法治療LPLD的動物實驗，他們已經找到了一種合適的腺相關病毒（AAV）作爲基因藥物，可以將正確的基因（產生功能性脂蛋白脂肪酶的基因）遞送到動物的身體裏，完成修復。
“這對我來說有點像攀登珠峯，雖然看上去是個不可能任何，但我依然樂觀地認爲，我們可以做到！”
他們開始在一隻老鼠身上進行基因修復，這隻老鼠有和人類相同的LPLD基因缺陷。
然而，不幸的是，LPLD的基因缺陷在老鼠身上作用太強，很多有LPLD缺陷的老鼠，往往生下來24小時就死了，根本等不到藥物起作用。
不過，凡事也有例外，在失敗了許多次之後，終於迎來了一次成功的結果，這一次，被注射了基因藥物的小老鼠沒有死掉！
Ross依然記得2002年1月10日的那次關鍵實驗：
“當我採到血液樣本（老鼠的），可以看到血液沒有呈現白色，非常漂亮，正常的血液。它太美了….”
藥物實驗成功了！
這個震撼人心的實驗結果，被作爲封面話題發表在了2004年9月的《人類基因療法》期刊上，引起了業內的震動。
Hayden博士也無比激動：“這絕對是驚人的時刻，當你知道實驗成功了之後…”
然而，在老鼠身上完成論證實驗只是第一步，團隊還需要進一步在其他哺乳動物身上的到論證，最後纔是人類。
機緣巧合的是，在參加佛羅倫薩的一次學術會議中，Hayden博士遇到了新西蘭的同行，這位新西蘭同行告訴Hayden博士，他們剛好發現了一個家族的貓，攜帶有LPLD的缺陷基因，可以作爲實驗對象。
新西蘭同行很快送了幾隻貓給Hayden博士的實驗室，很快，在貓身上的實驗也得到了論證。
猶如珠峯登頂的最關鍵的一步終於要來了，Hayden博士測試的藥物即將用與人體的實驗，一旦成功，將進行商業開發，推向市場！
他們必須尋找投資人，籌集資金用於臨牀實驗，最後取得生產許可證！
Hayden博士既興奮又忐忑不安，他奮鬥了將近30多年，就爲了攻克這個疾病，徹底拯救LPLD病人….
“迎來這一刻的時候，整個實驗室都瘋了…”
“當時，推向商業化是目前科學發現用於治療病人的唯一途徑，畢竟，大學是不能製藥的，只能做實驗….”
Hayden博士打算在北美和歐洲都同時取得生產許可，來自荷蘭的同行Kastelein牽頭了荷蘭的公司，在歐洲的人體臨牀實驗開始了，荷蘭新成立的製藥公司(Amsterdam Molecular Therapeutics，簡稱AMT）主導了這次實驗。
這是史上第一次，人類的基因（修復****LPLD****）被打包到載體病毒裏，然後注入志願者的體內，病毒會在人體細胞內完成修復，之後繼續複製自身和這個過程，直到完成整個人體的基因修復！
整個實驗過程中，科學家們無比小心：
“我們做好了所有的規範，以防載體病毒逃到外界環境中，造出喪屍什麼的…這絕不是開玩笑，畢竟病毒很容易變異。”
最終，實驗獲得了圓滿成功….
2005年夏天，實驗團隊又招募了8名荷蘭LPLD患者當志願者，完成實驗，這一次，團隊同樣小心，所有病人穿過的衣服，排過的尿液，凡是可能引起“生化危機”的東西，統統都被銷燬乾淨。
第一階段的實驗最終取得了圓滿成功，這種基因藥物，被正式命名爲Glybera，公司決定回到加拿大開展第二階段的人體實驗，這一次，Hayden博士的家鄉魁北克，成爲了LPLD的主要實驗場所。這一階段的實驗，也是本文開頭的病人Cynthia Turcotte參與的實驗。
當她的主治醫生剛剛提到Glybera，她便迫不及待地聯繫了Hayden博士，要求試用這種還在實驗論證的藥物。
“我聽說這種藥可能幫到我，讓我有一個更好的人生，甚至可能會有小孩，我就決定了，我要去，我藥試一試這種藥！”
最終，分45次注射，Turcotte在大肌肉上注入了Glybera，整個治療過程在幾小時內就完成了。
不久之後，Turcotte離開了實驗室，她最終完全康復，再也沒有回來尋求過治療。
幾年之後，Turcotte生下了一個健康的孩子。
至此，這依然是個振奮人心的故事，Glybera的人體藥物實驗完全成功，這是科學上一項革命性的勝利，能有效治療基因缺陷導致的遺傳病LPLD，更爲其他基因療法藥物研製開了一個好頭，證明基因療法可以一勞永逸地解決病人基因問題導致的疾病！
然而，這場科學上的勝利，卻成爲藥物史上的失敗案例。
自從取得了LPLD特效藥研製成功之後，AMT製藥公司很快就提交了關於Glybera的藥物上市申請，但是遭到藥監局的拒絕，認爲試驗的樣本數不過。 審批不通過，藥品遲遲不能上市，最終，加上公司的運營出現了問題，最終AMT公司被拖死，資金嚴重短缺。
兩年半以後，AMT公司入不敷出，在投入幾百萬歐元生產Glybera卻未獲盈利之後，公司於2012年4月宣佈破產清算….
Glybera作爲公司資產，被賣給了另一傢俬人制藥公司uniQure.
uniQure籌措了大筆資金希望能將Glybera進一步推向市場，並和意大利著名製藥公司Chiesi合作，讓Chiesi在歐洲出售Glybera，uniQure則主攻北美市場,2015年，Glybera在歐洲公開售賣，剛一發布，就成功登上了各大媒體的頭條：
“世界上最貴的藥，一支劑量就要100萬美元！”
消息傳到加拿大，研發Glybera的Hayden博士和他的團隊無比尷尬也無可奈何：
“我和我的團隊沒有從製藥中獲取到任何經濟利益，我們只希望它能拯救病人，看到Glybera成了世界上最貴的藥，我完全高興不起來，我不知道爲什麼會成這樣，我知道很多病人負擔不起。“像我們這樣的研究人員，在定價上完全沒有發言權。我們只完成了科學和臨牀治療的工作，剩下的就是商業人員們決定定價….”
而Glybera的世界最高定價，製藥行業的人表示，這個價格合情合理，他們是通過比較替代性治療方案的價格計算的出來的：
“這並不算瘋狂，人們會說這是世界上最貴的藥。但歸根結底，這個100萬美金的治療是一次性的。 跟其他的一些需要不停喫的藥不同，這個Glybera只要進行一次注射治療，就可以徹底根治這個基因疾病。 總的來說比需要終身治療的其他方案便宜很多…”
“如果不用Glybera，可期待的治療方案不能完全治好病人的病，需要終身不停地服藥，算下來每年要花30萬美金，所以我認爲，100多萬的一次性特效藥，根本不算貴….”
“再加上這個病的病人本來就少，每個人又只需要一次治療就根治。 如果不賣這個價格，也沒有辦法覆蓋成本”
然而，現實是殘酷的，自Glybera商業化推向市場之後，僅僅只有一名德國女人買了這種世界最昂貴藥物Glybera，而且這還是她的主治醫生想盡辦法替她爭取到了醫療保險，才得以支付了這一筆天價藥費…
不過她本人表示，這錢花得確實值：
“一切都恢復正常了，我回去工作了，再也沒有任何復發的跡象。”
除了她之外，再也沒有人付過這100萬美元….
2017年4月，在商業化推向兩年後，Chiesi製藥公司正式宣佈放棄Glybera，在歐洲的許可證到期之後，他們也不打算再續期了。
一羣科學家，耗盡30年光陰，研製出來的世界上最成功的一款基因療法藥物，卻因爲價格昂貴且市場狹窄，最終落得一地雞毛。
真正需要它的病人卻沒辦法負擔起它的費用。
Chiesi公司最終留下了3份Glybera，它們分別以1歐元的價格賣給了一名意大利人，兩名德國人，
成爲這種特效藥Glybera最後拯救的LPLD病人….
如今，生產Glybera的專利依然在UniQure公司手裏，UniQure也不打算繼續在北美生產了，因爲“沒錢賺”。
自此，史上最昂貴的藥物Glybera，從它問世到銷聲匿跡，全世界總共有31人接受了治療，大部分人都是在臨牀實驗階段接受的免費治療，Glybera正式退出歷史舞臺，彷彿從來沒有被髮明出來過一般。
然而這世界上，依然有許多病人，飽受LPLD的病痛困擾，UniQure製藥公司的人認爲他們的決定合情合理：
“你要維護工廠運轉，要辦各種手續，測試產品，還要想辦法保存新產品，不讓它們過期，這些…都是高額成本….”
然而，對於將一生奉獻給Glybera的Hayden博士及其同仁們，這個結果令他們的心情難以平復：
“這不是我們想要的結局，雖然生活永遠沒有完美的結局，但這…太令人失望了….”
“但同時，Glybera也證明了一種可行性，對很多其他的疾病來說，可以憑藉這條道路，尋找到解決方案….”
從人類第一種基因療法特效藥，到史上最昂貴的天價藥，卻最終銷聲匿跡，這是科學史上的里程碑，卻又是醫學史上最悲傷的故事。
2019-10-25 轉載
- FCS或者LPLD是一種患病率爲百萬分之一的罕見病，病人不能正常代謝油脂，血液中甘油三脂嚴重超標，出現乳糜血(又被稱作牛奶血)的症狀，經常會誘發胰腺炎。更多的相關文章，請看這裏
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