引言
低鈣血癥可伴有一系列臨牀表現(表 1)，輕則幾乎沒有症狀，重則出現危及生命的癲癇發作、難治性心力衰竭或喉痙攣。除了嚴重程度，低鈣血癥的發生速度和病程也對臨牀表現具有決定作用。
在低鈣血癥的症狀中，手足搐搦、視乳頭水腫和癲癇發作可見於低鈣血癥急性起病患者。相比而言，外胚層和牙齒改變、白內障、基底節鈣化和錐體外系障礙是慢性低鈣血癥的特徵。這些慢性改變最常見於甲狀旁腺功能減退的患者。
本專題將討論低鈣血癥的臨牀表現。低鈣血癥的病因、診斷方法和治療詳見其他專題。(參見“成人低鈣血癥的病因”和“低鈣血癥的診斷方法”和“低鈣血癥的治療”和“甲狀旁腺功能減退症”)
急性臨牀表現
急性低鈣血癥的標誌是手足搐搦，其特徵是神經肌肉易激惹。手足搐搦的症狀可能較輕，表現爲口周麻木、手足感覺異常和肌肉痛性痙攣；症狀也可能較重，表現爲手足痙攣、喉痙攣，以及局竈性或全面性癲癇發作，後者必須與發生於重度手足搐搦時的全身強直性肌肉攣縮進行鑑別(表 1)。其他患者的症狀特異性較低，如乏力、高應激性惹、焦慮和抑鬱；部分患者即使有重度低鈣血癥，也沒有神經肌肉症狀。
手足搐搦 — 急性低鈣血癥直接增加了外周神經肌肉的易激惹性[1]。手足搐搦在肌電圖中表現爲一次刺激後出現反覆的高頻放電。外周神經元過度興奮很可能是低鈣血癥最重要的病理生理效應，但這種過度興奮發生於任何水平的神經系統，包括運動終板、脊髓反射和中樞神經系統。
手足搐搦一般很少發生，除非血清鈣離子濃度降至4.3mg/dL(1.1mmol/L)以下，這時一般對應的血清總鈣濃度是7.0-7.5mg/dL(1.8-1.9mmol/L)。低鈣血癥逐漸起病的患者在相同血清鈣濃度的情況往往症狀更少[2]。
決定症狀發生頻率及嚴重程度的其他因素包括：酸鹼狀態、低鎂血癥和鉀平衡[3,4]。(參見“低鎂血癥患者鎂缺乏的臨牀表現”，關於‘鈣代謝’一節)
低鈣血癥和鹼中毒協同作用引起手足搐搦。儘管鹼中毒可直接降低血清鈣離子濃度，但鹼中毒促進手足搐搦的能力僅僅部分源於此效應，因爲鈣離子濃度下降幅度相對較小。單純的呼吸性鹼中毒(如，過度通氣)可引起手足搐搦，甚至在沒有基礎低鈣血癥時也可發生。相比之下，手足搐搦在有慢性腎衰竭和低鈣血癥(偶爾嚴重)的患者中並不常見，這是由於同時存在的代謝性酸中毒的保護效應。
臨牀上，手足搐搦表現爲感覺功能障礙和肌肉功能障礙[2]。
初始症狀通常是口周和肢端感覺異常。這些症狀可以引起過度通氣，繼而導致呼吸性鹼中毒和動脈血pH值升高，進一步加重感覺異常。
手足搐搦的運動症狀包括僵硬和笨拙、肌痛，以及肌肉痙攣和痛性痙攣。手部表現爲拇指強迫性內收，掌指關節和腕關節屈曲，以及手指伸展(手痙攣)。呼吸肌痙攣和聲門痙攣(喘鳴性喉痙攣)可以引起發紺。
自主神經表現包括出汗、支氣管痙攣和膽絞痛。
潛在性(latent)手足搐搦所致神經肌肉易激惹患者的典型體徵是陶瑟徵及面神經徵。
陶瑟徵 — 陶瑟徵是指血壓計袖帶充氣至收縮壓以上持續3分鐘誘發手痙攣[5,6]。如上所述，手痙攣的特徵是拇指內收、掌指關節屈曲、指間關節伸展和腕關節屈曲(圖 1)。其也可在血壓計袖帶釋放後通過自發過度通氣1-2分鐘來誘發。
陶瑟徵的出現是因爲缺血效應增加了血壓計袖帶下神經幹(而不是運動終板)的興奮性；興奮程度在3分鐘時達到最大，之後恢復正常，即使缺血維持更長時間。
面神經徵 — 面神經徵是通過叩擊恰好在耳前的面神經引出同側面部肌肉收縮[5]。表現輕則嘴脣顫搐，重則所有面部肌肉痙攣，具體取決於低鈣血癥的嚴重程度(圖 2)。約10%的正常受試者會出現面神經徵[5,6]。
儘管陶瑟徵比面神經徵更具特異性，但是在低鈣血癥患者中，兩者均可能爲陰性[5]。
癲癇發作 — 低鈣血癥患者可以出現全面強直-陣攣性癲癇、全面失神性癲癇和局竈性癲癇發作，且這類表現可能是唯一的主訴症狀[2,7,8]。低鈣血癥患者沒有手足搐搦但存在癲癇發作可通過以下觀察結果來解釋：腦脊液中鈣離子濃度較低可能具有致驚厥效應，而非直接的致手足搐搦效應[9]。對於低鈣血癥誘發癲癇發作的患者，腦電圖顯示棘波(“驚厥效應”)和高壓陣發性慢波的爆發共存[10]。
心血管 — 急性低鈣血癥可能併發低血壓，尤其是乙二胺四乙酸(ethylenediaminetetraacetic acid, EDTA)、輸入枸櫞酸化血液快速誘發的情況下，或者是腎臟替代治療患者使用低鈣透析液時[11-14]。另外，已有心肌功能下降甚至出現充血性心力衰竭(伴或不伴低血壓)的報道[15-20]。心肌功能障礙在補鈣後可以逆轉[18,21]。儘管機制不明，但鈣在興奮-收縮耦聯中具有重要作用，而且心臟中腎上腺素誘導糖原分解也需要鈣。(參見“心肌興奮收縮耦聯”)
低鈣血癥在心電圖中引起特徵性的QT間期延長(波形 1)[22,23]。低鈣血癥可延長2期動作電位，該影響受到血清鈣濃度變化速率和心肌鈣通道功能的調節。QT間期延長與早期後除極及觸發性心律失常相關。尖端扭轉型室性心動過速(多形性室性心動過速伴QT間期延長)可能被低鈣血癥所觸發，但這比被低鉀血癥或低鎂血癥所觸發要少見得多。儘管心電圖上常見傳導異常，但是嚴重的低鈣血癥誘導性心律失常(如，心臟傳導阻滯和室性心律失常)並不多見。
視乳頭水腫 — 視乳頭水腫可見於任何原因引起的低鈣血癥患者[24-26]。它僅出現於低鈣血癥嚴重時，通常隨着低鈣血癥的糾正而改善。它可能伴或不伴高腦脊液壓(良性顱內高壓)。罕見情況下可發生視神經炎(通過視力下降來鑑別)，而不是視乳頭水腫[24]。
精神表現 — 低鈣血癥可引起精神症狀，特別是情緒不穩定、焦慮和抑鬱。不太常見的是意識模糊狀態、幻覺和明確的精神病。上述表現通過治療均可逆轉[27]。
疾病特異性表現
甲狀旁腺功能減退 — 儘管不論病因如何，急性低鈣血癥的症狀和體徵都相似，但是慢性甲狀旁腺功能減退有幾個獨特的臨牀表現。這包括基底節鈣化、白內障、牙齒異常和外胚層表現(表 1)。這些臨牀特徵詳見其他專題。(參見“甲狀旁腺功能減退症”，關於‘慢性表現’一節)
假性甲狀旁腺功能減退症 — 假性甲狀旁腺功能減退症(pseudohypoparathyroidism, PHP)指一組異質性疾病，由腎臟對甲狀旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)無應答來定義，生化特徵是低鈣血癥、高磷血癥和PTH濃度升高。基於遺傳和臨牀特徵，PHP有幾種亞型[28]。一些PHP變異型與骨骼畸形、智力受損和抵抗其他激素相關。PHP詳見其他專題。(參見“嬰兒和兒童低鈣血癥的病因”，關於‘終末器官對PTH抵抗(PHP)’一節)
維生素D缺乏 — 維生素D缺乏或抵抗可以導致低鈣血癥，嚴重者可以出現佝僂病和骨軟化症。除了維生素D缺乏性佝僂病的典型放射影像學表現外，患兒可能出現肌無力和肌張力過低、運動遲滯及生長髮育不良。維生素D受體突變的兒童也可能有脫髮、多發粟丘疹、表皮囊腫和少牙畸形。(參見“維生素D缺乏和抵抗的原因”，關於‘維生素D抵抗’一節和“兒童佝僂病概述”，關於‘臨牀表現’一節)
骨軟化症可能無症狀，在放射影像學中表現爲骨質減少。它也可引起特徵性症狀，包括瀰漫性骨疼痛和壓痛及肌無力。(參見“骨軟化症的臨牀表現、診斷和治療”，關於‘臨牀特徵’一節)
常染色體顯性低鈣血癥 — 常染色體顯性低鈣血癥(autosomal dominant hypocalcemia, ADH)的病因是鈣敏感受體(calcium-sensing receptor, CaSR)基因激活突變(1型ADH)，或G-α-11功能獲得性突變(2型ADH)；G-α-11是CASR信號傳遞的關鍵介質[29]。大多數ADH患者無症狀，因此直到成年偶然發現低鈣血癥時才獲得診斷。然而，少數患者有低鈣血癥症狀。該綜合徵的主要臨牀線索是家族史，以及患者在補充鈣和維生素D治療過程中容易出現腎臟併發症。(參見“鈣敏感受體疾病：家族性低尿鈣性高鈣血癥及常染色體顯性低鈣血癥”，關於‘常染色體顯性低鈣血癥’一節)
患者教育
UpToDate提供兩種類型的患者教育資料：“基礎篇”和“高級篇”。基礎篇通俗易懂，相當於5-6年級閱讀水平(美國)，可以解答關於某種疾病患者可能想了解的4-5個關鍵問題；基礎篇更適合想了解疾病概況且喜歡閱讀簡短易讀資料的患者。高級篇篇幅較長，內容更深入詳盡；相當於10-12年級閱讀水平(美國)，適合想深入瞭解並且能接受一些醫學術語的患者。
以下是與此專題相關的患者教育資料。我們建議您以打印或電子郵件的方式給予患者。(您也可以通過檢索“患者教育”和關鍵詞找到更多相關專題內容。)
基礎篇(參見“患者教育：甲狀旁腺功能減退症(基礎篇)”)
總結與推薦
低鈣血癥的臨牀表現取決於低鈣血癥的嚴重程度和持續時間(表 1)。(參見上文‘引言’)
急性低鈣血癥症狀的特徵是神經肌肉易激惹或手足搐搦。症狀可以爲輕度感覺異常，也可嚴重到手足痙攣，甚至是癲癇發作(圖 1和圖 2)。(參見上文‘急性臨牀表現’)
甲狀旁腺功能減退導致的慢性低鈣血癥可能引發白內障、異位鈣化(基底節)，偶爾也與帕金森綜合徵及癡呆有關。(參見“甲狀旁腺功能減退症”，關於‘臨牀特徵’一節)
假性甲狀旁腺功能減退症(PHP)指一組異質性疾病，由腎臟對甲狀旁腺激素(PTH)無應答來定義，生化特徵爲低鈣血癥、高磷血癥和PTH濃度升高。某些類型的PHP可導致骨骼畸形、智力受損和其他激素抵抗。(參見“嬰兒和兒童低鈣血癥的病因”，關於‘終末器官對PTH抵抗(PHP)’一節)
維生素D缺乏或抵抗可引起低鈣血癥，嚴重者可出現佝僂病和骨軟化症。除維生素D缺乏性佝僂病的典型放射影像學特徵外，佝僂病兒童可表現爲肌無力和肌張力過低、運動遲滯及生長髮育不良。骨軟化症可能無症狀，在放射影像學上表現爲骨質減少。它也可引起特徵性症狀，包括瀰漫性骨疼痛和壓痛及肌無力。(參見“兒童佝僂病概述”，關於‘臨牀表現’一節和“骨軟化症的臨牀表現、診斷和治療”，關於‘臨牀特徵’一節)
常染色體顯性低鈣血癥(ADH)的病因是鈣敏感受體(CaSR基因激活突變，或CASR信號通路中重要分子的功能獲得性突變。大多數ADH患者無症狀，因此直到成年偶然發現低鈣血癥時才獲得診斷。(參見“鈣敏感受體疾病：家族性低尿鈣性高鈣血癥及常染色體顯性低鈣血癥”，關於‘常染色體顯性低鈣血癥’一節)
參考文獻
Macefield G, Burke D. Paraesthesiae and tetany induced by voluntary hyperventilation. Increased excitability of human cutaneous and motor axons. Brain 1991; 114 ( Pt 1B):527.
Tohme JF, Bilezikian JP. Hypocalcemic emergencies. Endocrinol Metab Clin North Am 1993; 22:363.
Navarro J, Oster JR, Gkonos PJ, et al. Tetany induced on separate occasions by administration of potassium and magnesium in a patient with hungry-bone syndrome. Miner Electrolyte Metab 1991; 17:340.
Cohen L. Potassium replacement associated with the development of tetany in a patient with hypomagnesaemia. Magnes Res 1993; 6:43.
Cooper MS, Gittoes NJ. Diagnosis and management of hypocalcaemia. BMJ 2008; 336:1298.
Thakker RV. Hypocalcemia: Pathogenesis, differential diagnosis, and management. In: Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism, 6th ed, Favus MJ (Ed), American Society of Bone and Mineral Research, Washington, DC 2006. p.213.
Armelisasso C, Vaccario ML, Pontecorvi A, Mazza S. Tonic-clonic seizures in a patient with primary hypoparathyroidism: a case report. Clin EEG Neurosci 2004; 35:97.
Mrowka M, Knake S, Klinge H, et al. Hypocalcemic generalised seizures as a manifestation of iatrogenic hypoparathyroidism months to years after thyroid surgery. Epileptic Disord 2004; 6:85.
Zuckermann EC, Glaser GH. Anticonvulsive action of increased calcium concentration in cerebrospinal fluid. Arch Neurol 1973; 29:245.
Swash M, Rowan AJ. Electroencephalographic criteria of hypocalcemia and hypercalcemia. Arch Neurol 1972; 26:218.
Denlinger JK, Nahrwold ML. Cardiac failure associated with hypocalcemia. Anesth Analg 1976; 55:34.
Ghent S, Judson MA, Rosansky SJ. Refractory hypotension associated with hypocalcemia and renal disease. Am J Kidney Dis 1994; 23:430.
Brunelli SM, Sibbel S, Do TP, et al. Facility Dialysate Calcium Practices and Clinical Outcomes Among Patients Receiving Hemodialysis: A Retrospective Observational Study. Am J Kidney Dis 2015; 66:655.
Thurlow JS, Yuan CM. Dialysate-induced hypocalcemia presenting as acute intradialytic hypotension: A case report, safety review, and recommendations. Hemodial Int 2016; 20:E8.
Shinoda T, Aizawa T, Shirota T, et al. Exacerbation of latent heart failure by mild hypocalcemia after parathyroidectomy in a long-term hemodialysis patient. Nephron 1992; 60:482.
Kazmi AS, Wall BM. Reversible congestive heart failure related to profound hypocalcemia secondary to hypoparathyroidism. Am J Med Sci 2007; 333:226.
Levine SN, Rheams CN. Hypocalcemic heart failure. Am J Med 1985; 78:1033.
Wong CK, Lau CP, Cheng CH, et al. Hypocalcemic myocardial dysfunction: short- and long-term improvement with calcium replacement. Am Heart J 1990; 120:381.
Kudoh C, Tanaka S, Marusaki S, et al. Hypocalcemic cardiomyopathy in a patient with idiopathic hypoparathyroidism. Intern Med 1992; 31:561.
Brunvand L, Hågå P, Tangsrud SE, Haug E. Congestive heart failure caused by vitamin D deficiency? Acta Paediatr 1995; 84:106.
Rimailho A, Bouchard P, Schaison G, et al. Improvement of hypocalcemic cardiomyopathy by correction of serum calcium level. Am Heart J 1985; 109:611.
Benoit SR, Mendelsohn AB, Nourjah P, et al. Risk factors for prolonged QTc among US adults: Third National Health and Nutrition Examination Survey. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2005; 12:363.
Meyer T, Ruppert V, Karatolios K, Maisch B. Hereditary long QT syndrome due to autoimmune hypoparathyroidism in autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy syndrome. J Electrocardiol 2007; 40:504.
Bajandas FJ, Smith JL. Optic nueritis in hypoparathyroidism. Neurology 1976; 26:451.
Sheldon RS, Becker WJ, Hanley DA, Culver RL. Hypoparathyroidism and pseudotumor cerebri: an infrequent clinical association. Can J Neurol Sci 1987; 14:622.
Hochman HI, Mejlszenkier JD. Cataracts and pseudotumor cerebri in an infant with vitamin D-deficiency rickets. J Pediatr 1977; 90:252.
Lin KF, Chen KH, Huang WL. Organic anxiety in a woman with breast cancer receiving denosumab. Gen Hosp Psychiatry 2015; 37:192.e7.
Tafaj O, Jüppner H. Pseudohypoparathyroidism: one gene, several syndromes. J Endocrinol Invest 2017; 40:347.
Roszko KL, Bi RD, Mannstadt M. Autosomal Dominant Hypocalcemia (Hypoparathyroidism) Types 1 and 2. Front Physiol 2016; 7:458.