中華醫學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組 , 中華兒科雜誌編輯委員會
中華兒科雜誌, 2020,58(06): 447-454.
1型糖尿病（T1DM）是危害兒童健康的重大兒科內分泌疾病,我國兒童T1DM發病率快速增加且低齡化趨勢明顯。T1DM發病越早，慢性併發症導致的死亡風險就越大，患兒平均預期壽命減少約12年。我國兒童T1DM血糖控制達標率遠低於西方國家，亟待系統化、規範化診療知識的普及。爲進一步規範中國兒童T1DM的分型診斷、胰島素治療、血糖監測、急慢性併發症以及合併症的評估及治療，由中華醫學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組聯合中華兒科雜誌編輯委員會專家討論，並參考國內外的最新研究進展和共識指南，結合我國兒童T1DM的流行現狀、臨牀研究成果，特制訂本共識。
1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus, T1DM）約佔兒童期各型糖尿病總數的90%，是危害兒童健康的重大兒科內分泌疾病，我國近年發病率爲2/10萬~5/10萬，<5歲兒童發病率年平均增速5%~34%[1,2]，提示發病呈現低齡化趨勢。我國兒童期T1DM長期血糖控制、預後的流行病學現況資料缺乏，僅有的2006年多中心研究提示患兒平均糖化血紅蛋白（glycohemoglobin A1c，HbA1c）爲9.5%，中國單中心HbA1c達標率僅爲15%，遠低於美國和德國等歐洲國家的44%~59%[3,4]。兒童期T1DM發病越早，慢性併發症導致的死亡風險就越大，即使在西方發達國家，T1DM患兒的平均預期壽命減少12年[5,6]。近2年來兒童2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、單基因糖尿病、T1DM營養管理共識相繼發佈，但兒童胰島素使用指南、糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）治療共識發佈已10餘年，尚缺乏涉及兒童糖尿病慢性併發症認識、篩查管理的規範，糖尿病分型、胰島素治療方法、血糖監測、DKA處理等涉及T1DM系統化、規範化管理的技術已有較多新的發展，爲進一步提高我國兒童青少年T1DM臨牀診療的規範化水平，減少或延緩急、慢性併發症的發生，中華醫學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組聯合中華兒科雜誌編輯委員會特制定本共識。
一、兒童糖尿病的分型診斷
世界衛生組織（World Health Organization，WHO）發佈的糖尿病診斷標準是國內外該病診斷的依據，2019年WHO頒佈了新分型標準[7]，符合下述4條中之一可診斷糖尿病：（1）空腹血糖≥7.0 mmol/L；（2）口服糖耐量負荷後2 h血糖≥11.1 mmol/L[葡萄糖1.75 g/kg（體重），葡萄糖最大量75 g]；（3）HbA1c≥6.5%（HbA1c測定方法需美國糖化血紅蛋白標準化計劃認證）；（4）隨機血糖≥11.1 mmol/L且伴糖尿病症狀體徵；符合上述標準但對於無症狀者建議在隨後的1 d重複檢測以確認診斷。此外，血糖5.6~6.9 mmol/L爲空腹血糖受損，口服糖耐量試驗2 h血糖7.8~11.0 mmol/L爲糖耐量受損。
WHO新共識將糖尿病分爲6個亞型（表1)，與兒童關係密切的主要爲T1DM、T2DM、混合型糖尿病和其他特殊類型糖尿病共4個亞型。相較1999版有較大改動的主要有,（1）T1DM：既往分爲自身免疫型（1A型）和非自身免疫型（1B型），新分型認爲該分類缺乏臨牀意義予以取消；新增暴發性T1DM，該型糖尿病主要見於亞洲東部，雖常見於成人但兒童也有報道，其臨牀特徵包括突然發病、高血糖持續時間很短（通常少於1周）、幾乎沒有C肽分泌、DKA、胰島相關自身抗體多陰性、血清胰酶升高、發病前經常出現流感樣症狀和胃腸道症狀[8]。（2）混合型糖尿病：分成人隱匿性自身免疫性糖尿病和酮症傾向性T2DM，兒童隱匿性自身免疫性糖尿病少見[9],酮症傾向性T2DM，非洲裔相對高發。（3）未分類型糖尿病：T1DM患兒初診時存在超重或肥胖可能分型不清暫時使用該診斷。考慮到我國兒童糖尿病的特點尚缺乏系統性認識，從未來進一步完善具有我國特色的臨牀診斷標準積累基礎的角度考慮，本共識建議採用WHO 2019糖尿病新分型用於指導臨牀診療[7]。
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表1
世界衛生組織2019年糖尿病分型
二、臨牀管理與治療
胰島素治療、飲食管理、運動、血糖監測和健康教育是T1DM治療的基石，但限於篇幅本共識主要側重胰島素治療和血糖監測。
1．胰島素治療的開始時間：
初發T1DM患兒應儘快開始胰島素治療，尿酮體陽性者應在6 h內使用胰島素；當糖尿病分型不清時，如患有DKA、隨機血糖濃度爲13.9 mmol/L和（或)HbA1c爲8.5%以上患兒，初始治療也應使用胰島素。
2．胰島素治療的方法：
胰島素替代治療的目的是模擬正常的生理胰島素分泌模式。糖尿病控制和併發症試驗以及隨後30多年的流行病學研究證實強化血糖控制可顯著減少糖尿病慢性併發症的發生與進展[10]，此後胰島素從傳統每天注射1~2次，演化爲每日多次注射（multiple daily injections，MDI）和持續胰島素皮下注射（continuous subcutaneous insulin infusion，CSII）的主流模式。（1）胰島素劑量設置，胰島素的劑量取決於年齡、體重、糖尿病持續時間、營養、體育鍛煉等衆多因素。合理的胰島素劑量是指在不引起明顯低血糖的情況下，使血糖控制達到最佳水平以確保兒童的正常生長和發育。新發T1DM每日胰島素總量一般爲0.5~1.0 U/（kg·d），但3歲以下建議0.5 U/（kg·d）起始；蜜月期通常<0.5 U/（kg·d），青春期前（部分緩解期外）爲0.7~1.0 U/（kg·d）；青春期爲1.0~1.5 U/（kg·d），個別可達2 U/（kg·d）[11,12]。兒童不建議使用動物源性胰島素和預混胰島素，我國可及的基因重組胰島素見表2。（2）胰島素劑量的分配以患兒病情的個體化需要爲基礎，參考患兒家庭經濟水平、知識層次、患兒及家長的接受度綜合分析，由醫生和家長詳細溝通，幫助患兒選擇個體化治療方案，從每日2次到MDI以及CSII治療。①每日2次注射胰島素（早餐前短效或速效+中效，晚餐前短效或速效+中效），中效胰島素佔1日總量的40%~60%，初次使用短效或速效與中效用量比約爲1∶2（中效是短效的1~3倍）。起始劑量分配爲早餐前胰島素佔1日總量約2/3，晚餐前約佔1/3，後根據血糖酌情加減。該方法操作方便，但由於藥代動力學的原因，血糖波動大，建議應用在經濟不發達、糖尿病蜜月期、生活作息規律、治療依從性較差不願採用其他方法或強烈要求保護隱私的患兒[11,12]。②MDI（餐時+基礎）方案，常用3餐前短效+睡前中效胰島素或3餐前速效+睡前長效胰島素，中效或長效胰島素可酌情互換，青春發育期可能需要將基礎胰島素分成早餐前和睡前2次用藥。以短效作爲餐時胰島素其比例可達每日總量的70%（50%~70%，早、中、晚3餐前等量分配，後視血糖調整），睡前中效胰島素約佔30%（10%~30%）。以速效胰島素作爲餐時胰島素時佔總量的50%~70%（早、中、晚等量分配，後視血糖調整），長效類似物可達30%~50%在睡前和（或）晨起時使用（初次使用建議30%以預防夜間低血糖)[11,12]。（3）胰島素注射器械，①胰島素注射針和筆，常用的一次性無菌胰島素注射器和注射筆主要爲刻度爲1 U或0.5 U 2種。不同胰島素注射器須注意劑量準確性和胰島素滴漏，有研究發現注射1 U胰島素，筆的實際注射量爲0.89 U而注射器爲1.23 U，注射劑量越小誤差會呈現指數式增加[13]，建議筆注射後保持原位放置10~15 s後拔出以減少滴漏。②胰島素CSII治療可最大程度模擬生理性的胰島素分泌模式。CSII可減少胰島素用量、低血糖、DKA和慢性併發症的發生，但長期有效性受生活方式、運動等多因素的影響[14]。CSII適應證有，①T1DM患兒；②血糖波動大，採用MDI方案但血糖仍無法得到平穩控制者；③黎明現象嚴重導致血糖總體控制不佳者；④頻發低血糖，尤其夜間低血糖、無感知低血糖和嚴重低血糖者；⑤作息時間不規律，不能按時就餐者；⑥不願接受MDI方案；⑦胃輕癱或進食時間長的患兒。CSII將胰島素分爲基礎胰島素和餐時大劑量胰島素2種不同方式給藥，基礎胰島素可按0.5~1.0 h時間間隔劃分，時間段太少不符合生理規律，時間段太多設置繁瑣，常用爲5~6段見表3[15,16]。
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表2
中國已批准上市基因重組胰島素的兒童使用方法
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表3
胰島素泵劑量初始設置及調整方法
三、血糖監測與隨訪
1．指尖血糖監測：
初發患兒建議每日3餐前、餐後2~3 h、睡前和夜間2∶00~3∶00、加餐前後共測血糖6~10次[17]；劇烈運動前、中、後需加測，以確定是否需要加餐；有低血糖症狀時及糾正後及時複測。蜜月期或慢性期但血糖平穩者可酌情減少測定次數，在每天不同時間段輪流測減少痛苦。
2．HbA1c及糖化血清蛋白監測：
HbA1c建議每3個月隨訪1次；糖化血清蛋白反映2~3周前平均血糖濃度，用於短期血糖控制水平評價，對合並患有其他可導致紅細胞壽命異常疾病的患兒也可採用。
3．動態血糖系統（continuous glucose monitoring system，CGMS）：
可較全面反映全天血糖波動全貌，已上市的CGMS需要每12小時進行指血血糖校正。CGMS的適應證有，①監測無症狀性低血糖的發生；②提供血糖波動信息，指導臨牀治療。CGMS單用或聯合CSII可顯著減少低血糖時間，可作爲改善血糖控制、減少低血糖風險及提高治療長期依從性的輔助工具。國際共識建議CGMS監測下血糖控制目標爲平均葡萄糖水平<6.6 mmol/L，目標範圍3.9~10.0 mmol/L內時間≥70%；目標範圍外時間血糖<3.9 mmol/L低於4%，血糖<3.0 mmol/L時間低於1%，血糖>10.0 mmol/L時間低於25%,血糖>13.9 mmol/L時間低於10%[18]。
4．血糖控制的標準：
血糖控制目標需差異化、個體化；對使用CSII、有能力進行規律血糖監測或使用CGMS的患兒以及具有部分殘存β細胞功能的新發T1DM患兒，建議HbA1c控制目標值<7%；對於不能準確識別低血糖及較頻繁低血糖、既往有嚴重低血糖或醫療資源落後地區的T1DM患兒，建議HbA1c控制目標值<7.5%（表4）[19]。
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表4
ISPAD和ADA建議HbA1c及血糖控制目標值
四、急性併發症的監測
1．低血糖：
糖尿病患兒血糖<3.9 mmol/L即爲需臨牀干預的閾值，血糖<3.0 mmol/L可出現中樞神經系統及認知功能障礙。嚴重低血糖指低血糖發作同時伴有認知功能障礙（包括昏迷、抽搐），需有其他人協助補充葡萄糖、碳水化合物或注射胰高血糖素等以糾正低血糖。發生低血糖的主要原因有胰島素注射過多、進食偏少、運動或睡眠過多。既往有嚴重低血糖發作或病程較長、合併自身免疫性疾病（如乳糜瀉、艾迪生病等）、心理問題等是低血糖發生的危險因素[17,19,20]。低血糖處理方法爲血糖<3.9 mmol/L且意識清醒，給予葡萄糖10~15 g或其他含等量葡萄糖碳水化合物，如15 min後仍低血糖則需重複上述劑量；使用CSII治療如血糖低於2 mmol/L則需暫停胰島素泵。嚴重低血糖不伴昏迷予10%葡萄糖注射液2 ml/kg靜脈推注，伴抽搐昏迷予10%葡萄糖4 ml/kg靜脈推注；胰高血糖素靜推、肌注或皮下注射（體重≥25 kg爲1 mg，<25 kg爲0.5 mg）。反覆低血糖給予10%葡萄糖2~5 mg/（kg·min）維持，治療過程中需密切監測患兒血糖以及有無其他症狀。
2．DKA與酮體監測[20,21,22]：
T1DM初發患兒DKA發病率15%~75%，5歲以下較易發生，其導致死亡的原因60%~90%爲腦水腫。血酮體和尿酮體測定均有助於DKA的監測，血酮體主要成分β-羥丁酸≥0.6 mmol/L預示着代謝失代償狀態。不同血酮和血糖水平的糖尿病患兒建議如下處理,（1）血酮0~0.6 mmol/L時,常規測血糖；若血糖>15 mmol/L，加測血酮體；（2）血酮0.6~1.5 mmol/L且血糖>15 mmol/L時，每2小時複查血糖和血酮，若血酮無下降，需考慮調整胰島素劑量；（3）血酮1.6~3.0 mmol/L且血糖>15 mmol/L時，需評估是否DKA，每2小時複查血糖和血酮；（4）血酮≥3 mmol/L且血糖>15 mmol/L時，需評估是否DKA，每1小時複查血糖和血酮[20]；若發生DKA，詳細處理流程見圖1。
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圖1
DKA處理流程
五、糖尿病慢性併發症
糖尿病慢性併發症是影響患兒長期生存的主要因素，常見有糖尿病腎病、糖尿病眼病變、糖尿病神經病變、大血管併發症。糖尿病腎病發生率約爲25%~40%，約佔終末期腎臟疾病的50%。兒童期即可出現眼部併發症，如美國青少年T1DM平均發病3.2年後20%存在不同程度糖尿病眼病；20歲以上病程>20年者眼病高達86.22%[23]。周圍神經病變發病率從<10%到高達27%不等[24]，新診斷患兒中超過25%存在神經傳導速度異常。
1．糖尿病腎病：
（1）臨牀表現爲階段Ⅰ腎小球濾過率增加和腎臟肥大；階段Ⅱ腎臟輕微結構改變伴有尿微量白蛋白排泄增加，但是尿蛋白排出量在正常範圍之內；階段Ⅲ腎臟結構改變更加嚴重，尿微量白蛋白排泄率（albumin excretion rate，AER）爲30~300 mg/24 h或20~200 μg/min；階段Ⅳ出現大量蛋白尿（AER>200 μg/min或>300 mg/24 h）伴腎小球濾過率持續下降；階段Ⅴ爲終末期腎病[24]。（2）診斷爲血糖控制平穩情況下6個月內連續3次定時收集尿液，至少2次AER在20~200 μg/min，或隨機尿白蛋白/尿肌酐男性爲2.5~25.0 mg/mmol（30.0~300.0 mg/g）、女性在3.5~25.0 mg/mmol（42.0~300.0 mg/g）。（3）治療爲首選強化血糖控制、限制過多蛋白攝入，通過生活方式干預及藥物將血壓持續控制在同年齡、同性別和相應身高的第90百分位數以下。3次尿檢中2次尿白蛋白/尿肌酐>30 mg/g時建議使用血管緊張素轉化酶抑制劑（常用福辛普利鈉10 mg每日1次口服）。
2．糖尿病眼病變：
包括糖尿病視網膜病變[增生性糖尿病視網膜病變（proliferative diabetic retinopathy, PDR)；非增生性糖尿病視網膜病變（non-proliferative retinopathy，NPDR)]、併發性白內障、繼發性青光眼、眼球運動神經麻痹以及視神經病變等，糖尿病視網膜病變是糖尿病特有併發症。（1）PDR臨牀表現特徵是視網膜新生血管形成和（或）纖維血管膜形成。血管破裂出血進入玻璃體視網膜間隙或玻璃體腔，纖維血管膜收縮牽拉引起牽引性視網膜脫離均可導致視功能障礙；黃斑區視網膜滲出和水腫。（2）NPDR臨牀表現特徵是毛細血管瘤樣膨出改變、視網膜前和視網膜內出血，與缺血和微梗死相關的棉絮斑、蛋白質和脂質滲漏導致的硬性滲出，視網膜內微血管異常、靜脈串珠樣改變等[25]，嚴重的NPDR兒童甚少見。（3）診斷包括直接和間接檢眼鏡檢查、熒光血管造影、立體數字和彩色膠片眼底攝影。熒光血管造影可發現血管功能異常（血管通透性）和結構異常。（4）缺乏特異性治療，強化血糖控制是防止早期眼病變加重的最基本措施，血管緊張素轉化酶抑制劑正在進行臨牀試驗；對重度非增殖期和增殖期患兒進行血管拱環外的外層視網膜多點不連續激光治療可控制疾病的進展，減少或減緩玻璃體出血及新生血管性青光眼的發生；出現玻璃體出血和牽引性視網膜脫離引起視功能障礙時，可以考慮手術治療。糖尿病性黃斑水腫採用抗血管內皮生長因子治療效果優於激光治療，但兒童資料缺乏。
3．糖尿病神經病變：
神經病變主要爲周圍神經病變，中樞神經病變少見。（1）臨牀表現爲周圍神經病變起病隱匿，最初表現爲"襪子和手套"式的感覺功能喪失，小纖維功能障礙先於大纖維損傷，患兒通常抱怨手和（或）腳麻木、刺痛、灼燒和（或）感覺異常，可發展爲持續性疼痛，後表現爲輕度的運動功能喪失[26]。局竈性周圍神經病較少見。自主神經病變可影響心血管系統、泌尿生殖系統和胃腸道系統，兒童青少年期亞臨牀症狀常見。①心血管自主神經病變常見症狀是體位性低血壓和心率改變，心率變異性喪失的進展可能增加嚴重低血糖的風險。②胃腸道包括"糖尿病性胃輕癱"，胃排空遲緩，噁心，餐後嘔吐，噯氣；腸道下段損害，腹痛、腹瀉、排糞便失禁。③泌尿生殖系統常表現膀胱輕癱，是否排尿猶豫不決，排尿間隔時間增加，膀胱排空不足和尿瀦留。④出汗異常，體表"襪子和手套"形狀區域出汗減少，逐漸進展爲無汗症，瞳孔對光線與黑暗反應改變。（2）診斷爲小神經纖維功能評估採用溫度覺檢查或針刺檢查；大纖維功能檢查振動覺和軟觸覺（常爲10 g尼龍單絲)，踝反射和膝腱反射。周圍神經病診斷採用定量感覺震動、熱分辨閾值和神經傳導速度。心臟自主神經測試包括：深呼吸、臥位起立、瓦爾薩瓦動作後的心率，靜息心率變異，QT間期和體位變化時的血壓改變。（3）國外主要採用止痛、抗抑鬱等作用於神經系統的藥物治療；國內可試用中醫。
4．糖尿病慢性併發症的篩查建議：
鑑於我國兒童糖尿病患兒血糖控制總體欠佳，併發症發生早，併發症的篩查應比國際青少年糖尿病聯盟推薦的標準更爲嚴格，建議首次篩查爲糖尿病確診時，異常者在血糖控制後6個月內複查；首次篩查正常者可每年篩查1次。
六、糖尿病以外伴自身免疫性疾病的篩查和監測
T1DM患兒存在較高頻率自身免疫性疾病，如自身免疫性甲狀腺疾病（17%~30%）、艾迪生病（0.5%）、惡性貧血（10%）、自身免疫性胃炎（15%）、類風溼性關節炎（1.2%）、系統性紅斑狼瘡（1.15%）等[27]。乳糜瀉西方人羣高發，我國乳糜瀉抗體檢測尚缺乏試劑故發病情況不詳，建議確診T1DM後即應篩查甲狀腺功能及其抗體、促腎上腺皮質激素、皮質醇，視情況每年至少監測1次。
兒童T1DM的發病率總體處於上升期，低齡化的傾向愈加明顯，規範化、系統化的診療有助於長期預後的改善。展望未來，超速效胰島素、特慢胰島素即將進入兒科領域，有助於進一步改善兒童T1DM的個體化治療；全自動基礎率輸注CSII的成熟將爲兒童T1DM的治療帶來革命性的變化；一些新型藥物如SGLT-2抑制劑的潛在使用[28]，將使血糖控制途徑更多樣化。通過遺傳易感性的前瞻性分析以期發現早期預警因素及免疫標誌物，將爲未來兒童T1DM發病的預測和免疫干預如疫苗的治療提供可能。
(羅飛宏 羅小平 傅君芬 鞏純秀 梁雁 執筆)
參加本共識制定單位及人員（按單位及姓名漢語拼音爲序）：北京大學第一醫院（熊暉、楊豔玲）；成都市婦女兒童醫院（程昕然）；福州市兒童醫院（陳瑞敏）；廣西醫科大學第二附屬醫院（陳少科）；哈爾濱醫科大學附屬第一醫院（崔嵐巍）；河南省兒童醫院（衛海燕）；吉林大學第一臨牀醫院（杜紅偉）；江西省兒童醫院（楊玉）；空軍軍醫大學西京醫院（成勝權）；南京醫科大學第二附屬醫院（王安茹）；上海交通大學附屬兒童醫院（李嬪）；上海交通大學醫學院附屬新華醫院（張惠文）；深圳市婦幼保健院（董國慶）；山東省立醫院（李桂梅、孫妍）；首都兒科研究所附屬兒童醫院（陳曉波）；天津市兒童醫院（孟英韜）；天津醫科大學總醫院（劉戈力）；新疆醫科大學第一附屬醫院（米熱古麗·買買提）；浙江大學醫學院附屬第一醫院（梁黎、王春林）；鄭州大學第三附屬醫院（王偉）；鄭州市兒童醫院（衛海燕）；中南大學湘雅二醫院（張星星）；中山大學附屬第一醫院（李燕虹）
協助編寫：復旦大學附屬兒科醫院（程若倩、倪錦文、裴舟、孫成君、奚立、章淼瀅、趙諸慧）
利益衝突利益衝突 所有作者均聲明不存在利益衝突
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