引言
新生兒持續肺高壓(persistent pulmonary hypertension of the newborn, PPHN)是由於肺血管阻力(pulmonary vascular resistance, PVR)在出生後仍異常處於升高狀態，導致血液經胎兒循環路徑右向左分流。這又會導致常規呼吸支持可能無法緩解的重度低氧血癥。據估計，PPHN的患病率爲1.9/1000活產兒[1]。
本文將討論PPHN的病理生理學、臨牀表現、診斷和治療。
生理學
胎兒和出生後的循環 — 胎兒的肺循環和體循環並行運作。左右心室均將血液射入主動脈，之後灌注胎盤，即胎兒的呼吸器官(圖 1)。右心室處於主導地位，血液經卵圓孔和動脈導管從右向左分流，大部分繞過了尚不參與氣體交換的肺。
相反，出生後的成熟循環爲串聯運作。所有靜脈迴心血均經過右心進入肺，在此發生氣體交換。含氧血回到左心，再被泵入體循環，爲組織供氧。兩側循環不會混合。
過渡期循環 — 由於氣體交換器官由胎盤轉變爲肺，所以出生時血液循環將發生重大變更。正常情況下，出生後PVR會進行性下降，同時出生後體循環血管阻力(systemic vascular resistance ,SVR)立即升高。短期內循環呈現過渡模式，兼有胎兒和成人循環的特徵。PVR/SVR比值下降使肺血流量和肺攝氧量穩定增長。
這一過渡過程依賴於若干因素。促進出生後SVR升高的因素包括：胎盤娩出、分娩引起的兒茶酚胺激增、宮外環境相對寒冷。促進出生後PVR下降的因素包括：肺擴張至靜息狀態的正常容量、肺泡通氣和氧分壓達到充分水平、胎肺液體成功清除。
干擾出生後PVR/SVR比值正常下降的因素，都會造成過渡期循環持續，導致PPHN。
發病機制
PPHN主要發生於足月兒或胎齡≥34周的晚期早產兒。其發生基礎是3種肺血管異常：發育不全、發育異常和適應不良[2-5]。實驗和臨牀證據表明，損害發育中的肺循環可能會破壞血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的信號轉導，從而導致這些異常[6]。
肺血管發育不全 — 在肺血管發育不全中，肺血管的橫截面積減小，導致PVR相對固定地升高。肺血管發育不全見於多種疾病相關的肺發育不全，包括先天性膈疝(congenital diaphragmatic hernia, CDH)、先天性肺(囊性腺樣)畸形、腎缺如、胎兒尿路梗阻伴羊水過少、胎兒生長受限。儘管出生後肺血管會發生一定程度的擴張，但這種適應機制是有限的。因此，這類患者的死亡風險最大。(參見“新生兒先天性膈疝”和“先天性肺氣道(囊性腺瘤樣)畸形”和“腎缺如的產前診斷”和“腎臟和泌尿道先天異常的概述”和“腎發育不全不良”和“胎兒期(宮內)生長受限的嬰兒”)
肺血管發育異常 — 肺血管發育異常指正常發育的肺出現異常，包括氣道分支發生和肺泡分化發育正常，肺血管的數量也正常。其特徵包括肺小動脈肌層異常增厚，延伸到正常情況下應是壁薄且無肌細胞的小血管[4]。肺血管周圍的細胞外基質也過多。在這種異常中，出生後7-14日肺血管牀可能會重塑，伴隨PVR下降。
刺激肺血管發育異常的機制尚不詳，但似乎與血管介質有關。例如，一篇報告顯示，與健康對照相比，重度PPHN嬰兒血漿中縮血管物質內皮素-1的濃度更高，而不易檢測的舒血管物質環磷酸腺苷(表示NO刺激鳥苷酸環化酶)的濃度更低[7]。
遺傳易感性可能影響合成NO前體物質的利用度，干擾出生時心肺的適應。一篇報告闡釋了這一點，其發現肺高壓(pulmonary hypertension, PH)嬰兒的血漿精氨酸和NO代謝產物的濃度比對照組呼吸窘迫嬰兒更低。精氨酸是NO合成的前體物質，也是尿素循環的中間產物[8]。氨甲酰磷酸合成酶控制着尿素循環的限速步驟，編碼該酶的基因的功能多樣性，在所有伴或不伴PH的呼吸窘迫嬰兒中的出現頻率均高於一般人羣。
血管發育不良引起的PPHN見於過期產、胎糞污染以及胎糞吸入綜合徵(meconium aspiration syndrome, MAS)。在這些疾病中，肺血管對通常引起PVR降低的刺激(如肺泡氧分壓升高和開始有效通氣)很不敏感。(參見“胎糞吸入綜合徵的臨牀特徵和診斷”)
導致胎肺灌注過多的疾病也可能導致胎兒容易發生肺血管發育不良，包括：動脈導管過早關閉[如，非甾體類抗炎藥(nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs)所致]或卵圓孔過早關閉、胎盤血管阻力過高、完全性肺靜脈異位引流。有人認爲，妊娠期使用NSAIDs與胎兒的動脈導管收縮引起的PPHN相關[9]。然而，後續關於母體使用NSAIDs是否真與PPHN有關的數據相互矛盾[10,11]。
肺血管適應不良 — 在肺血管適應不良中，肺血管牀的發育正常。然而圍生期的不良情況導致活躍的血管收縮，干擾了出生後PVR的正常下降。這些情況包括圍生期窘迫、實質性肺疾病和細菌感染，尤其是由B組鏈球菌(group B streptococcus, GBS)感染。GBS感染引起PVR升高的機制是，細菌的磷脂成分激活了血管活性介質。一項關於新生羔羊的研究發現，輸注心磷脂和磷脂酰甘油可以誘發PH，這是兩種主要位於GBS細胞壁的磷脂[12]。(參見“新生兒和小嬰兒B組鏈球菌感染”，關於‘肺炎’一節)
流行病學
一項人羣研究納入了美國加利福尼亞州胎齡≥34周、無先天性心臟病(congenital heart disease, CHD)的嬰兒，結果發現，PPHN發病率約爲0.2%[13]。這份報告是基於一個連有母嬰出院記錄的全州數據庫。多元迴歸分析發現的PPHN危險因素如下：34≤胎齡<37周(即晚期早產兒)、孕產婦爲黑人、大於或小於胎齡兒、孕產婦存在妊娠前和妊娠期糖尿病、肥胖，以及高齡孕產婦。PPHN的保護性因素包括：女嬰、西班牙語裔、多胎妊娠。相關疾病包括感染、胎糞吸入、呼吸窘迫綜合徵、先天性膈疝和其他呼吸道異常。
臨牀表現
PPHN通常發生於足月兒，也可發生於晚期早產兒或過期產兒[1]，雖然人們認爲PPHN很少見於極低出生體重兒(very low birth weight, VLBW；出生體重<1500g)[14]，但一項回顧性多中心研究表明，PPHN患病率在超早產兒(胎齡<28周)中增高，其發生風險隨胎齡降低而增加[15]。
一項研究納入了385例PPHN嬰兒(平均胎齡39周)，這些患兒是在美國國立兒童健康與人類發展研究所(National Institute of Child Health and Human Development, NICHD)新生兒研究網的參與中心接受診治，該研究結果說明PPHN兼具產前和新生兒期的特徵表現[1]。
產前因素 — PPHN的產前表現被認爲是宮內和圍生期窒息的徵象，包括胎心率異常(即，心動過緩和心動過速)和羊水胎糞污染[1]。在妊娠後半程於宮內暴露於選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin receptor inhibitors, SSRIs)的嬰兒發生PPHN的風險增至未暴露嬰兒的6倍。(參見“選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑產前暴露：新生兒結局”，關於‘新生兒持續肺高壓’一節)
儘管PPHN很少發生於極低出生體重的早產兒，但持續時間較長的胎膜早破(prolonged premature rupture of the membrane, PPROM)似是兩者共有的特徵。一項納入765例早產兒(胎齡≤32周)的前瞻性研究發現，17例經超聲心動圖證明有PH的患兒均有PPROM[14]。
新生兒期表現 — 大多數有PPHN的新生兒會在出生後24小時內出現出呼吸窘迫的體徵(如，呼吸過速、三凹徵和呼嚕音)和發紺。NICHD研究顯示，超過一半的PPHN嬰兒阿普加評分低，幾乎所有患兒均接受過產房內干預，包括吸氧、氣囊面罩通氣和氣管插管[1]。
如上所述，體格檢查的特徵是發紺和呼吸窘迫體徵。另外，患兒的皮膚和指/趾甲可能被胎糞污染，可能提示宮內窘迫。PPHN患兒的心臟檢查可見明顯心前區搏動、第2心音窄分裂且增強。有時在胸骨左緣下段可聞及與三尖瓣關閉不全相符的收縮期粗糙樣雜音。
大部分嬰兒還有與PPHN相關的其他呼吸系統診斷。上述NICHD隊列發現的原發性呼吸系統疾病及其相對頻率如下[1]：
MAS(41%)(參見“胎糞吸入綜合徵的臨牀特徵和診斷”)
肺炎(14%)(參見“新生兒肺炎”)
呼吸窘迫綜合徵(respiratory distress syndrome, RDS)(13%)(參見“新生兒呼吸窘迫綜合徵的病理生理、臨牀表現和診斷”)
肺炎和/或RDS，無法鑑別(14%)
CDH(10%)(參見“新生兒先天性膈疝”)
肺發育不全(4%)
特發性PPHN(未發現其他呼吸系統病症)(17%)
上述加利福尼亞州的人羣研究發現，PPHN最常見的病因是感染[13]。
初步實驗室檢查 — 大多數患兒需做初步檢查，包括脈搏血氧飽和度篩查、動脈血氣分析和胸片。但診斷一般依靠超聲心動圖。(參見下文‘診斷’)
脈搏血氧飽和度評估 — 脈搏血氧飽和度評估通常顯示，導管前與導管後(右手拇指和任意大腳趾)血氧飽和度之差>10%。該差異是由於血液經動脈導管未閉(patent ductus arteriosus, PDA)從右向左分流。但請注意，導管前後氧合無差異不能排除PPHN，因爲右向左分流可以主要經卵圓孔而非PDA發生。
動脈血氣分析 — 動脈血氣分析一般顯示動脈血氧分壓低下(吸入100%氧的患兒PaO2<100mmHg)，特別是採自導管後動脈的血樣。然而，與發紺型病變的患兒不同，大多數PPHN嬰兒在其病程早期至少有1次PaO2測量值>100mmHg。不伴肺疾病的嬰兒PaCO2正常。右橈動脈(導管前)與臍動脈(導管後)血樣的PaO2之差，也可證實血液經PDA從右向左分流。(參見“新生兒的呼吸支持、氧輸送和氧監測”，關於‘採樣’一節)
胸片 — 胸片通常正常或顯示合併肺疾病(如，實質性肺疾病、肺氣漏或CDH)的徵象。心臟通常大小正常或稍增大。肺血流量可能正常或減少。
診斷
確診PPHN依靠超聲心動圖。只要嬰兒表現爲實質性肺疾病不能解釋的持續發紺，超聲心動圖就是必不可少的檢查，目的在排除結構性心臟病和確診PPHN。
PPHN患兒的超聲心動圖顯示其心臟解剖結構正常，但有肺高壓的證據(如，室間隔變平或移位)。多普勒超聲示血液經PDA和/或卵圓孔從右向左分流。如果有三尖瓣反流(tricuspid regurgitation, TR)束，可使用連續波多普勒技術依據改良伯努利方程測定其流速，然後用其估算右心室收縮期壓力。如果沒有右心室流出道梗阻，則可以計算出肺動脈收縮壓(peak pressure difference = 4 x [peak TR velocity]2)，該值在PPHN患兒中升高[5]。此外，超聲心動圖可用於評估心室功能，PPHN患兒的心室功能可能受損。
肺高壓的嚴重程度 — 超聲心動圖還能估計PH的嚴重程度。
根據對TR束和/或室間隔位置改變的評估結果來估計右心室壓力(right ventricle pressure, RVp)，將其與體循環血壓相比，確定心房和/或PDA分流的程度。估計嚴重程度的方法如下：
•輕至中度PPHN–估計的RVp介於體循環血壓的1/2-3/4
•中至重度PPHN–估計的RVp小於體循環血壓但大於它的3/4
•重度PPHN–估計的RVp大於體循環壓力
右室功能不全的證據提示重度PH
雙心室功能不全的證據可能表示整體功能受損(如，圍生期窘迫)
鑑別診斷
PPHN的鑑別診斷包括：
發紺型CHD，可憑藉超聲心動圖將其與PPHN相鑑別。(參見“新生兒紫紺的心源性病因”和“新生兒紫紺型心臟病的診斷和初始處理”)
原發單純性實質性肺疾病，如新生兒肺炎，新生兒短暫性呼吸增快(transient tachypnea of the newborn, TTN)、RDS。這些疾病通常可憑臨牀情況和胸片與PPHN相鑑別。然而，如上所述，大部分PPHN患兒也會伴有肺疾病。這些患兒需行超聲心動圖來確診PPHN。(參見“新生兒呼吸窘迫概述：過渡期疾病”，關於‘臨牀特點’一節和“新生兒呼吸窘迫概述：過渡期疾病”，關於‘胸片’一節)
膿毒症可憑臨牀情況、血培養陽性和超聲心動圖與PPHN相鑑別。但PPHN可能是新生兒膿毒症的表現。(參見“足月兒和晚期早產兒膿毒症的臨牀特點、評估和診斷”，關於‘臨牀表現’一節)
肺泡毛細血管發育不良伴肺靜脈錯位(alveolar capillary dysplasia with misalignment of the pulmonary veins, ACD-MPV)是一種罕見病，其有一種表現可能與重度PPHN相似，即一般支持措施難以糾正的重度缺氧。但ACD-MPV嬰兒一般在早期穩定，其發生重度低氧血癥的時間比PPHN更晚，在出生後幾小時或幾日之後發生。如果懷疑ACD-MPV，則需要做進一步評估來確診，包括心導管和肺活檢。(參見“嬰兒和兒童瀰漫性肺疾病(間質性肺疾病)的分類”，關於‘肺泡毛細血管發育不良伴肺靜脈錯位’一節和“嬰兒和兒童瀰漫性肺疾病(間質性肺疾病)的概述”，關於‘診斷方法’一節)
治療
PPHN的管理包括以下措施：
一般心肺支持治療。
對於重度PPHN或使用支持措施無改善的患兒，進一步干預包括使用擴血管藥物[如，吸入性NO(iNO)]降低PVR/SVR比值，使用體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation, ECMO)提供充分組織氧合，直到PVR下降爲止。
對合並的實質性肺疾病給予相應治療，如對肺炎給予抗生素治療，對新生兒RDS給予表面活性物質。(參見“新生兒肺炎”，關於‘治療’一節和“早產兒呼吸窘迫綜合徵的預防和治療”)
利用氧合指數評估嚴重程度 — 氧合指數(oxygenation index, OI)用於評估PPHN患兒的低氧血癥程度，指導干預(如，吸入iNO或使用ECMO)時機。OI的計算公式如下：
OI = [mean airway pressure x FiO2 ÷ PaO2] x 100
大多數使用OI評估的嬰兒都在接受吸入氧分數(FiO2)爲1的氧療，而且接受機械通氣。因此，根據呼吸機顯示的平均氣道壓力(mean airway pressure, MAP)和PaO2，很容易計算OI。
OI高提示重度低血氧型呼吸衰竭。OI≥25的足月兒或晚期早產兒應在除了有一般支持治療措施以外，還方便提供高頻振盪通氣(high-frequency oscillatory ventilation, HFOV)、iNO和ECMO的中心接受治療[16]。
對於OI<25的患兒，通常給予一般支持性治療即可，一般無需進一步的有創性干預。
一般支持性治療 — 所有嬰兒的一般管理路徑是相似的，首先都是找出危險因素和預先考慮可能的疾病。對出生時窘迫的嬰兒應立即復甦並密切監測，確保氧合和通氣充足。由於膿毒症可引起PPHN，故應行血培養並開始經驗性抗菌治療。所有一般狀況差的新生兒均應安置在溫度適中的環境中，以儘可能降低耗氧量。(參見“新生兒呼吸窘迫概述：過渡期疾病”)
一般心肺支持措施可能會逆轉肺血管收縮或阻止其進一步加重，包括：
吸氧
機械通氣
補液、使用正性肌力藥來支持循環
糾正酸中毒
吸氧 — 氧可以舒張肺血管，PPHN患兒最早應吸入100%氧來嘗試逆轉肺血管收縮。然而，即使是短期吸入高濃度氧也可引起肺損傷，而且維持過高的PaO2無益，所以應調整氧濃度至導管前血氧飽和度維持在90%-95%。持續性高氧血癥在PPHN中雖少見，但也應注意避免。
如果血氧飽和度無法維持在90%以上，則需採用其他干預措施來維持充分的組織氧合，包括維持血紅蛋白濃度在15-16g/dL和優化循環功能。如果這些措施還無法維持充足的氧合(通過計算OI來評估)，則需要更有針對性/創傷性的措施(如iNO或ECOM)。
輔助通氣 — 由於高碳酸血癥和酸中毒會升高PVR，所以我們首先會嘗試建立並維持正常通氣(PaCO2爲40-45mmHg)。隨着患兒的氧合和通氣狀態變得更穩定，我們會維持PaCO2在40-50mmHg，以便儘可能減少高潮氣量造成的肺損傷。
呼吸機支持策略取決於患兒有無實質性肺疾病以及治療效果。
不伴肺疾病的患兒，其低氧血癥是由於右向左分流，而非通氣-灌注失衡。故傳統呼吸機措施可能無法糾正低氧血癥。這時，升高MAP的策略實際上可能降低心輸出量，增加PVR。因此，我們會將吸氣壓力調低，將吸氣時間調短，或是採用容量目標通氣，以儘可能地降低MAP。但必不可少的是，要用低水平的呼氣末正壓(positive end-expiratory pressure, PEEP)維持充分的肺復張。
當PPHN伴有肺疾病時，肺不張及其所致的通氣分佈不均可能會加劇高PVR。這時可以用輔助PEEP通氣使不張的節段復張，維持充足的肺靜息容量，確保充分的氧合和通氣。對於重度肺病或呼吸機峯值壓力達到28-30cmH2O的情況，我們通常使用HFOV。一項隨機試驗對重度PPHN患兒使用了HFOV和iNO，HFOV+iNO比單用HFOV或iNO更有效，死亡或使用ECMO的事件率更低[17]。(參見“新生兒機械通氣”，關於‘高頻通氣’一節)
PPHN患兒的呼吸可能與呼吸機不同步，導致低氧血癥加重。患者觸發的呼吸機模式可改善同步性。如果仍不同步，我們會加用阿片類鎮痛藥。(參見下文‘鎮靜’)
鎮靜 — 疼痛和躁動可以引起兒茶酚胺釋放，導致PVR升高，右向左分流增加。此外，躁動可導致呼吸機不同步，繼而可能加重低氧血癥。對於躁動且使用患者觸發的呼吸機模式仍不同步的患兒，我們加用阿片類鎮痛藥。治療選擇包括：靜脈用硫酸嗎啡[負荷劑量100-150μg/kg，1小時輸完，然後連續輸注10-20μg/(kg·h)]或芬太尼[1-5μg/(kg·h)]。(參見“新生兒疼痛的預防與治療”，關於‘阿片類藥物’一節)
如果仍有呼吸不同步和重度低氧血癥，並且找不出具體原因(如，氣道阻塞或氣漏)，我們可能會使用神經肌肉阻斷藥。但鑑於其潛在不良作用，我們會盡可能避免該措施[1,18]。
循環支持 — PPHN患兒的右向左分流會隨心輸出量和體循環血壓的下降而增加。因此，維持最佳心輸出量和體循環血壓是減少右向左分流和維持充分組織氧合的重要措施。體循環血壓的目標應設定爲在正常範圍的上限(平均血壓45-55mmHg，收縮壓50-70mmHg)，因爲PPHN患兒的肺動脈壓力接近或等於體循環水平。這可通過以下措施來實現：
通過靜脈補液維持充足的血管容量。爲了補充抽血取樣帶來的失血和優化組織氧供，往往需要輸注濃縮紅細胞，特別是氧合處於臨界水平的患兒。一般而言，我們維持血紅蛋白的濃度>15g/dL(血細胞比容>40%-45%)。
PPHN患兒通常需要血管加壓藥支持[19]。多巴胺是新生兒正性肌力藥支持中最常用的藥物。在我們中心，起始靜脈輸注多巴胺的劑量是2.5μg/(kg·min)，然後調整輸注速率，通常最大至20μg/(kg·min)，使體循環平均動脈血壓維持在右向左分流量最小時的水平。比較多巴胺與其他可用於PPHN的正性肌力藥的證據很少。多巴胺可以改善心室功能不全患兒的心輸出量，但是不一定能升高新生兒血壓。腎上腺素既可以升高體循環血壓，也可增加左室輸出量[20]，但PVR增加引起的左室後負荷增加可能會加重右室後負荷。
如果超聲心動圖示右室或左室功能不全，靜脈用米力農+吸入iNO可以促進PVR下降，同時增強心肌功能和前向血流[21]。但米力農用於PPHN新生兒的安全性或有效性證據缺乏，所以目前還不確定該藥是否可以用於治療PPHN。值得注意的是，低血壓是使用該藥的禁忌證。(參見上文‘肺高壓的嚴重程度’)
糾正酸中毒 — 酸中毒會升高PVR，所以應儘量將PCO2維持在40-50mmHg，有重度鹼不足時應謹慎糾正以改善代謝性酸中毒。可以在靜脈輸液中加入醋酸鈉，劑量是2-3mEq/(kg·d)。在通氣受損時快速輸注碳酸氫鈉可能加重細胞內酸中毒，故不予推薦[22,23]。(參見“兒童代謝性酸中毒概述”)
新生兒呼吸系統疾病使用鹼治療獲益證據尚缺乏[24,25]。我們不推薦過度通氣和/或靜脈用大劑量鹼治療(如，碳酸氫鈉)來維持“控制性”鹼中毒，因爲持續性鹼中毒可能會造成腦血流減少，還會妨礙血紅蛋白釋放氧。
表面活性物質 — PPHN爲主要診斷時，表面活性物質治療似乎無效[26]。但如果患兒合併實質性肺疾病，且疑似存在表面活性物質缺乏(如，新生兒RDS)或功能受損(MAS)，則應考慮使用該治療[26,27]。(參見“早產兒呼吸窘迫綜合徵的預防和治療”，關於‘表面活性物質治療’一節和“胎糞吸入綜合徵的預防和處理”，關於‘表面活性物質’一節)
重度病例的干預 — 一般支持治療常常不足以維持重度患者的充分氧合。使用HFOV後OI仍>25的患兒，適宜使用iNO或其他可降低PVR的擴血管藥。使用上述藥物無緩解的患兒可能需要ECMO。(參見上文‘利用氧合指數評估嚴重程度’)
吸入性NO
有效性 — 以下臨牀試驗證明，iNO可改善足月和晚期早產兒重度PPHN(指OI≥25)的氧合，減少其對ECMO的需求[17,28-33]。
NICHD新生兒研究網絡的一項試驗納入了235例胎齡≥34周、有重度低氧性呼吸衰竭(OI≥25)且無CDH的嬰兒，與對照組吸入100%氧的嬰兒相比，隨機分至iNO組(起始劑量20ppm)的嬰兒主要複合終點事件減少(46% vs 64%；RR 0.72，95%CI 0.57-0.91)，該終點包括120日內死亡或需要ECMO[28]。鑑於兩組的死亡率無差異，上述差異完全歸因於iNO組對ECMO的需求減少(39% vs 54%)。
另一項試驗納入了248例重度呼吸衰竭(OI>25)的新生兒(胎齡>34周)；與對照組相比，接受iNO的患兒更少使用ECMO(38% vs 64%)。兩組的30日死亡率相近。
一項文獻系統評價也顯示iNO有益：與安慰劑相比，iNO治療對近足月兒和足月兒呼吸衰竭有益[33]。這項系統評價應用於PPHN的侷限性在於，其納入了所有嬰兒呼吸衰竭的試驗，且不是所有嬰兒都有PPHN的超聲心動圖證據。但研究作者認爲，無論有沒有明顯的PPHN超聲心動圖證據，都不會影響以下結果。
複合結局(死亡或需要ECMO)減少。但這是由於ECMO的使用減少，兩組的死亡率無差異。
接受iNO的患兒有50%可見氧合改善。開始iNO治療後30-60分鐘內，OI下降(降幅的加權平均值爲15.1)，而且PaO2也平均增加了53mmHg。
iNO治療對於伴有CDH的患兒似乎無益。
但是，iNO治療對於程度更輕的PPHN患兒可能無效。一項隨機試驗發現，與常規在OI>25時開始iNO治療相比，早期對輕至中度呼吸損害的嬰兒(OI介於15-25)開始iNO治療不能降低死亡率或ECMO的需求[34]。對存活的嬰兒在18-24月齡時評估神經發育和聽力發現，該治療也不能改變這些結局[35]。因此，我們不推薦對有中度呼吸窘迫的患兒使用iNO，該措施應該只用於OI>25的重度呼吸衰竭患兒。
作用方式 — 內源性NO通過舒張血管平滑肌來調節血管張力。外源性iNO是一種選擇性肺血管擴張物質，通過降低肺動脈壓與肺/體動脈壓的比值來發揮作用[36]。隨着通氣充分的肺組織內的血管擴張，氧合改善，所以血流從通氣不足的區域重新分佈，減少了肺內分流。循環中，NO與血紅蛋白結合，迅速轉化爲高鐵血紅蛋白和硝酸鹽。因此，iNO對於SVR和體循環血壓幾乎無影響。
潛在毒性 — iNO的潛在毒性包括：iNO濃度過高或代謝受損引起的高鐵血紅蛋白血癥；吸入iNO期間NO2水平增加引起的肺損傷；污染周圍空氣。但在既定的PPHN治療劑量範圍內使用iNO並給予相應監測則可能是安全的[33,37]。雖然新生兒使用iNO會因血小板功能受抑而發生出血時間延長，但在足月或晚期早產兒中還未觀察到有臨牀意義的出血事件[38]。(參見下文‘我們的方法’)
先天性膈疝 — 伴有CDH的患兒使用iNO似乎沒有遠期獲益，其在新生兒CDH中的應用將單獨討論。(參見“新生兒先天性膈疝”，關於‘出生後管理’一節)
早產兒 — 對胎齡<34周早產兒的呼吸衰竭，我們不推薦常規使用iNO[39,40]。這類嬰兒的呼吸衰竭大多是由表面活性物質缺乏所致的通氣/灌注不匹配的原發性肺疾病引起。但一小部分極低出生體重兒(出生體重<1500g)確實會發生肺高壓，因此有人認爲，某些使用表面活性物質和傳統呼吸治療失敗的低氧性呼吸衰竭(OI>25)、超聲心動圖示PPHN的極低出生體重兒，使用iNO可能有效[14,32]。但一項大型回顧性病例對照研究發現，iNO對妊娠22-29周出生、接受機械通氣的早產兒無益[40]。該研究基於傾向性評分將接受iNO的嬰兒與未接受iNO的患者相匹配，發現死亡率無差異。對PPHN患兒的亞組分析顯示，iNO對死亡率無影響。值得注意的是，使用iNO增加了單純RDS患兒的死亡率。(參見“早產兒呼吸窘迫綜合徵的預防和治療”，關於‘一氧化氮吸入’一節)
因此，在有進一步的信息可以確定iNO對哪一部分早產兒有益之前，我們不推薦對早產兒使用iNO，因爲其作用尚不確切，而且費用高昂。
我們的方法 — 我們使用iNO來治療足月或晚期早產兒(胎齡≥34周)的重度低血氧性呼吸衰竭，其定義是使用傳統機械通氣或HFOV提供最大力度的呼吸支持後OI≥25。而在開始治療之前，我們會行超聲心動圖來確診PPHN並排除CHD。(參見上文‘診斷’)
我們推薦iNO的起始劑量爲20ppm[28,29,41]。我們不推薦更高的劑量，因爲更高的劑量不會改善治療效果，反而會增加高鐵血紅蛋白和NO2的水平。如果該治療對患兒有效，則PaO2或SaO2一般在15-20分鐘內會改善20%左右。隨着的氧合改善，iNO的濃度應緩慢降低[42]。一般而言，我們首先會逐漸降低吸氧的濃度，維持SaO2在90%以上；而吸氧濃度≤60%時，我們開始降低iNO的濃度。iNO治療有效者通常需要持續治療3-4日，但有些患兒可能需要更長的療程。
我們中心亦遵循美國兒科學會(American Academy of Pediatrics, AAP)發佈的關於使用iNO治療嬰兒重度低血氧性呼吸衰竭的推薦[16]：
收治這些患兒的中心應配有具備多種模式呼吸支持、補救治療和使用iNO經驗的工作人員。
該中心開展ECMO，或是具備及時將患兒轉到ECMO中心的完善機制。
行超聲心動圖檢查來排除CHD。
按照iNO產品說明書標示的適應證、用量、使用途徑和監測指南來使用。
雖然有些中心會測定高鐵血紅蛋白濃度，但我們不常規測量，因爲iNO濃度不超過20ppm時，中毒的風險很小。
體外膜肺氧合 — 約40%的重度PPHN患兒即使吸入iNO並接受最大力度的通氣支持，仍有低氧血癥[28]。這些使用iNO無改善的患兒應考慮ECMO。其目的是維持充分的組織氧供，避免在PVR降低、PH緩解時機械通氣造成不可逆的肺損傷。
啓用ECMO的標準之一是OI始終高至≥40。但由於HFOV的MAP高於傳統通氣，所以使用HFOV時，有些臨牀醫生會等到OI≥60時再啓用ECMO。
大部分PPHN患兒可在7日內脫離ECMO[43]。但重度病例偶爾需要2周或更久才能充分重塑肺循環。無改善患兒可能存在不可逆的疾病，如ACD[44]或重度肺發育不全。
一項大樣本病例系列研究收集了某中心2000-2010年的病例，ECMO支持之後的存活率爲81%[43]。
其他擴血管藥 — 儘管iNO和ECMO改善了很多PPHN患兒的結局，但仍有患兒對這些措施不敏感。另外，這些治療措施昂貴，世界上很多地區還沒有條件使用。
西地那非 — 西地那非是磷酸二酯酶-5抑制劑，在動物模型和成人中，該藥均能選擇性降低肺血管阻力。已有該藥成功治療PPHN嬰兒的報道[45-49]。
一篇針對3項研究(n=77)的系統評價-meta分析顯示，胃腸內給予西地那非相比於安慰劑降低了死亡風險(RR 0.20，95%CI 0.07-0.57)，改善了氧合水平[50]。這3項研究都是在資源有限、不具有iNO和高頻通氣條件的環境中開展的。
一項開放性試驗納入了36例48小時至7日齡、OI>15的PPHN患兒，其對患兒分組進行連續靜脈輸注西地那非治療，各組間劑量逐漸增加[51]。連續輸注西地那非4小時後，大劑量組患兒的OI從28.7降到了19.3。1例患兒死亡(認爲與西地那非無關)，1例需要ECMO。7例患兒的西地那非治療先於iNO，其中6例無需iNO和ECMO即存活至出院。共有5例患兒發生了6例治療相關不良事件，包括5例低血壓(其中3例需要中止治療)和1例PDA伴左向右分流。
2012年，美國FDA發佈警告：鑑於多份報告顯示1-17歲兒童因使用大劑量西地那非而死亡，而低劑量西地那非又不能有效改善這些兒童的運動能力，所以該藥不宜用於兒童肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension, PAH)[52]。
但美國心臟協會(American Heart Association, AHA)/美國胸科學會(American Thoracic Society, ATS)指南認爲，對於iNO難治的PPHN，西地那非可以作爲輔助治療[21]。
由於西地那非的有效性及安全性資料不足，所以如果有條件使用iNO，我們不推薦將胃腸內使用西地那非作爲初始治療。在資源有限的地區，可以考慮該治療。
不予推薦的藥物 — 以下藥物已用於治療PPHN，但因缺乏有效性和安全性資料，不推薦常規應用。
前列環素–吸入性或靜脈用前列環素或許可用於NO治療失敗的患兒，但現已不常用，除非是iNO治療無效的嬰兒[53-55]。
波生坦–波生坦是一種內皮素-1受體拮抗劑，現有相關資料很少，其有效性數據也相互矛盾。
•一項試驗從不能開展iNO和ECMO的機構納入了47例PPHN患兒，結果顯示，與安慰劑相比，波生坦(1mg/kg，一日2次，經鼻胃管給予)更有效地改善了OI和血氧飽和度，縮短了機械通氣時間[56]。
•但一項納入21例PPHN患兒的小型試驗顯示，胃腸內使用波生坦組與安慰劑組相比，氧合和其他結局均無改善[57]。該試驗因招募慢而提早終止。
但這兩項試驗的樣本量都小，在研究設計上也有重要差異，所以很難判斷波生坦是否有用，特別是在不能開展iNO和ECMO的中心。
米力農–米力農是心血管肌肉中Ⅲ型環磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)磷酸二酯酶的選擇性抑制劑，具有正性肌力和擴張血管效應，目前尚未發表關於該藥治療PPHN的臨牀試驗[58]。一家三級醫療中心的2項小型病例系列研究表明，米力農改善了氧合，且沒有損害體循環血壓[59,60]。因此，米力農在PPHN治療中的療效和安全性尚不清楚。我們不推薦對PPHN嬰兒常規使用米力農。
結局
PPHN在發達國家的估計死亡率爲7%-10%[1,61,62]。
基於某州2005-2012年記錄的數據集，一項報告顯示，PPHN新生兒出生住院的出院死亡率爲6.5%，出院後1年死亡率爲0.7%[62]。PPHN存活嬰兒在1歲內再次入院的機率爲28.6%，而在無PPHN的嬰兒爲9.8%。大約1/3的再入院是由於呼吸系統疾病。校正分析(胎齡、性別、出生體重和族羣)顯示，存活嬰兒與沒有PPHN的對照者相比，出院後更可能在1歲以內死亡或再次入院(aRR 3.5，95%CI 3.3-3.7)。亞組分析顯示，輕度PPHN(沒有正壓通氣的證據)嬰兒也比沒有PPHN的嬰兒更可能在1歲內死亡或再入院(aRR 2.2，95%CI 2.0-2.5)。需要注意，該分析納入了死亡和併發症發生風險較高的先天性肺部異常(如，膈疝)嬰兒。因此，在沒有先天性肺部異常的足月兒中，死亡和再入院的風險可能更低。儘管如此，這些數據仍然強調了對所有存活者、甚至是輕症患者都需要進行密切隨訪，以及持續研究以確定PPHN預防措施。
相比於沒有PPHN的個體，重度PPHN和/或ECMO治療後存活的個體出現發育遲緩、運動障礙、聽力缺陷和慢性健康問題的風險增加[63-69]。iNO似乎不會增加不良結局的風險，包括神經發育或肺功能受損的風險[63,70,71]。
這些數據強調需要對患兒持續隨訪，尤其是出生後第1年，因爲即使是輕症患者，死亡和併發症風險也會增加。
隨訪
如上所述，所有PPHN存活者都可能在出院後死亡和出現併發症。因此，初級保健醫護人員和父母需要知曉這類患兒的易患性增加。他們可能需要比常規計劃更頻繁的初級保健就診。所有接受過iNO和/或ECMO的重度PPHN患兒都應接受神經發育情況隨訪[16]。整個嬰兒期(生後2年)應每6-12個月評估1次，如有異常應隨訪更久。出院前應檢查聽力，並在矯正月齡爲18-24月時複查。(參見“新生兒轉出重症監護病房後的管理”)
學會指南鏈接
部分國家及地區的學會指南和政府指南的鏈接參見其他專題。(參見“Society guideline links: Pulmonary hypertension in children”)
患者教育
UpToDate提供兩種類型的患者教育資料：“基礎篇”和“高級篇”。基礎篇通俗易懂，相當於5-6年級閱讀水平(美國)，可以解答關於某種疾病患者可能想了解的4-5個關鍵問題；基礎篇更適合想了解疾病概況且喜歡閱讀簡短易讀資料的患者。高級篇篇幅較長，內容更深入詳盡；相當於10-12年級閱讀水平(美國)，適合想深入瞭解並且能接受一些醫學術語的患者。
以下是與此專題相關的患者教育資料。我們建議您以打印或電子郵件的方式給予患者。(您也可以通過檢索“患者教育”和關鍵詞找到更多相關專題內容。)
基礎篇(參見“患者教育：新生兒持續肺高壓(基礎篇)”)
總結與推薦
新生兒持續性肺高壓(PPHN)是由於出生後肺血管阻力(PVR)仍然過高，導致血液經胎兒循環途徑(圖 1)從右向左分流，最終導致低氧血癥，部分病例可能爲重度，一般呼吸支持無法緩解。
PPHN主要發生於足月兒或晚期早產兒(胎齡≥34周)。該病是由於肺血管異常，包括：肺血管發育不全、發育異常(即，肺小動脈肌層異常增厚)和適應不良(血管異常收縮，干擾出生後PVR的正常下降)。(參見上文‘發病機制’)
PPHN患兒通常表現爲發紺和呼吸窘迫(如，呼吸過速)。PPHN有產前危險因素，包括胎心率異常和羊水胎糞污染；該病也與多種原發性呼吸系統疾病有關，例如胎糞吸入綜合徵(MAS)、肺炎、呼吸窘迫綜合徵(RDS)、先天性膈疝(CDH)和肺發育不全。(參見上文‘臨牀表現’)
初步檢查包括：脈搏血氧飽和度評估，可能顯示導管前後血氧飽和度之差明顯(>10%)；胸片，無其他肺疾病的患兒一般正常；還有超聲心動圖。(參見上文‘初步實驗室檢查’)
只要是重度發紺的新生兒，特別是足月兒，都要考慮PPHN，確診靠超聲心動圖。PPHN的超聲心動圖可見心臟解剖結構正常，但有肺高壓的表現(即，室間隔扁平或移位)或肺動脈壓力升高的證據。(參見上文‘診斷’)
PPHN的鑑別診斷包括：發紺型先天性心臟病(CHD)、原發性肺疾病、膿毒症。(參見上文‘鑑別診斷’)
PPHN的治療包括：一般心肺支持治療、對合並的肺疾病的針對性治療，對重度PPHN還包括肺血管擴張藥[如，吸入性NO(iNO)]和體外膜肺氧合(ECMO)。
我們治療PPHN的方法包括：
•氧可舒張肺血管，所以我們推薦首先讓PPHN患兒吸入100%氧，以嘗試逆轉肺血管收縮(Grade 1A)。然後應將PaO2維持在50-90mmHg(導管前血氧飽和度介於90%-95%)，以最大程度減少肺毒性。使用氧合指數(OI)評估PPHN中的低血氧程度，判斷是否需要其他措施，如iNO和ECMO。(參見上文‘吸氧’)
•鑑於高碳酸血癥和酸中毒會升高PVR，所以首先應通過機械通氣將PaCO2維持在40-50mmHg。(參見上文‘輔助通氣’)
•提供充足的血管容量，使用正性肌力藥，以維持充足的體循環血壓。(參見上文‘循環支持’)
•對於足月兒和胎齡>34周早產兒的重度PPHN，即OI≥25，我們推薦給予20ppm的iNO(Grade 1B)。(參見上文‘吸入性NO’)
•如果可以用iNO，我們不推薦將胃腸內使用西地那非作爲初始治療，因爲該藥的安全性和有效性資料不足(Grade 1C)。在資源有限的情況下可考慮使用西地那非。(參見上文‘西地那非’)
•如果給予iNO和高頻振盪通氣(HFOV)支持而OI仍≥40，則我們推薦行ECMO(Grade 1C)。(參見上文‘體外膜肺氧合’)
•我們推薦抽取血培養，開始經驗性抗菌治療(Grade 1C)。(參見上文‘一般支持性治療’和“足月兒和晚期早產兒膿毒症的臨牀特點、評估和診斷”，關於‘評估和初始治療’一節)
在重度PPHN和/或ECMO治療後存活的患兒出現發育遲緩、運動失能及聽力缺陷的風險增加。(參見上文‘結局’)
致謝
UpToDate公司的編輯人員感謝對這一專題的早期版本做出貢獻的James Adam, Jr, MD。
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