引言
新生儿持续肺高压(persistent pulmonary hypertension of the newborn, PPHN)是由于肺血管阻力(pulmonary vascular resistance, PVR)在出生后仍异常处于升高状态，导致血液经胎儿循环路径右向左分流。这又会导致常规呼吸支持可能无法缓解的重度低氧血症。据估计，PPHN的患病率为1.9/1000活产儿[1]。
本文将讨论PPHN的病理生理学、临床表现、诊断和治疗。
生理学
胎儿和出生后的循环 — 胎儿的肺循环和体循环并行运作。左右心室均将血液射入主动脉，之后灌注胎盘，即胎儿的呼吸器官(图 1)。右心室处于主导地位，血液经卵圆孔和动脉导管从右向左分流，大部分绕过了尚不参与气体交换的肺。
相反，出生后的成熟循环为串联运作。所有静脉回心血均经过右心进入肺，在此发生气体交换。含氧血回到左心，再被泵入体循环，为组织供氧。两侧循环不会混合。
过渡期循环 — 由于气体交换器官由胎盘转变为肺，所以出生时血液循环将发生重大变更。正常情况下，出生后PVR会进行性下降，同时出生后体循环血管阻力(systemic vascular resistance ,SVR)立即升高。短期内循环呈现过渡模式，兼有胎儿和成人循环的特征。PVR/SVR比值下降使肺血流量和肺摄氧量稳定增长。
这一过渡过程依赖于若干因素。促进出生后SVR升高的因素包括：胎盘娩出、分娩引起的儿茶酚胺激增、宫外环境相对寒冷。促进出生后PVR下降的因素包括：肺扩张至静息状态的正常容量、肺泡通气和氧分压达到充分水平、胎肺液体成功清除。
干扰出生后PVR/SVR比值正常下降的因素，都会造成过渡期循环持续，导致PPHN。
发病机制
PPHN主要发生于足月儿或胎龄≥34周的晚期早产儿。其发生基础是3种肺血管异常：发育不全、发育异常和适应不良[2-5]。实验和临床证据表明，损害发育中的肺循环可能会破坏血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的信号转导，从而导致这些异常[6]。
肺血管发育不全 — 在肺血管发育不全中，肺血管的横截面积减小，导致PVR相对固定地升高。肺血管发育不全见于多种疾病相关的肺发育不全，包括先天性膈疝(congenital diaphragmatic hernia, CDH)、先天性肺(囊性腺样)畸形、肾缺如、胎儿尿路梗阻伴羊水过少、胎儿生长受限。尽管出生后肺血管会发生一定程度的扩张，但这种适应机制是有限的。因此，这类患者的死亡风险最大。(参见“新生儿先天性膈疝”和“先天性肺气道(囊性腺瘤样)畸形”和“肾缺如的产前诊断”和“肾脏和泌尿道先天异常的概述”和“肾发育不全不良”和“胎儿期(宫内)生长受限的婴儿”)
肺血管发育异常 — 肺血管发育异常指正常发育的肺出现异常，包括气道分支发生和肺泡分化发育正常，肺血管的数量也正常。其特征包括肺小动脉肌层异常增厚，延伸到正常情况下应是壁薄且无肌细胞的小血管[4]。肺血管周围的细胞外基质也过多。在这种异常中，出生后7-14日肺血管床可能会重塑，伴随PVR下降。
刺激肺血管发育异常的机制尚不详，但似乎与血管介质有关。例如，一篇报告显示，与健康对照相比，重度PPHN婴儿血浆中缩血管物质内皮素-1的浓度更高，而不易检测的舒血管物质环磷酸腺苷(表示NO刺激鸟苷酸环化酶)的浓度更低[7]。
遗传易感性可能影响合成NO前体物质的利用度，干扰出生时心肺的适应。一篇报告阐释了这一点，其发现肺高压(pulmonary hypertension, PH)婴儿的血浆精氨酸和NO代谢产物的浓度比对照组呼吸窘迫婴儿更低。精氨酸是NO合成的前体物质，也是尿素循环的中间产物[8]。氨甲酰磷酸合成酶控制着尿素循环的限速步骤，编码该酶的基因的功能多样性，在所有伴或不伴PH的呼吸窘迫婴儿中的出现频率均高于一般人群。
血管发育不良引起的PPHN见于过期产、胎粪污染以及胎粪吸入综合征(meconium aspiration syndrome, MAS)。在这些疾病中，肺血管对通常引起PVR降低的刺激(如肺泡氧分压升高和开始有效通气)很不敏感。(参见“胎粪吸入综合征的临床特征和诊断”)
导致胎肺灌注过多的疾病也可能导致胎儿容易发生肺血管发育不良，包括：动脉导管过早关闭[如，非甾体类抗炎药(nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs)所致]或卵圆孔过早关闭、胎盘血管阻力过高、完全性肺静脉异位引流。有人认为，妊娠期使用NSAIDs与胎儿的动脉导管收缩引起的PPHN相关[9]。然而，后续关于母体使用NSAIDs是否真与PPHN有关的数据相互矛盾[10,11]。
肺血管适应不良 — 在肺血管适应不良中，肺血管床的发育正常。然而围生期的不良情况导致活跃的血管收缩，干扰了出生后PVR的正常下降。这些情况包括围生期窘迫、实质性肺疾病和细菌感染，尤其是由B组链球菌(group B streptococcus, GBS)感染。GBS感染引起PVR升高的机制是，细菌的磷脂成分激活了血管活性介质。一项关于新生羔羊的研究发现，输注心磷脂和磷脂酰甘油可以诱发PH，这是两种主要位于GBS细胞壁的磷脂[12]。(参见“新生儿和小婴儿B组链球菌感染”，关于‘肺炎’一节)
流行病学
一项人群研究纳入了美国加利福尼亚州胎龄≥34周、无先天性心脏病(congenital heart disease, CHD)的婴儿，结果发现，PPHN发病率约为0.2%[13]。这份报告是基于一个连有母婴出院记录的全州数据库。多元回归分析发现的PPHN危险因素如下：34≤胎龄<37周(即晚期早产儿)、孕产妇为黑人、大于或小于胎龄儿、孕产妇存在妊娠前和妊娠期糖尿病、肥胖，以及高龄孕产妇。PPHN的保护性因素包括：女婴、西班牙语裔、多胎妊娠。相关疾病包括感染、胎粪吸入、呼吸窘迫综合征、先天性膈疝和其他呼吸道异常。
临床表现
PPHN通常发生于足月儿，也可发生于晚期早产儿或过期产儿[1]，虽然人们认为PPHN很少见于极低出生体重儿(very low birth weight, VLBW；出生体重<1500g)[14]，但一项回顾性多中心研究表明，PPHN患病率在超早产儿(胎龄<28周)中增高，其发生风险随胎龄降低而增加[15]。
一项研究纳入了385例PPHN婴儿(平均胎龄39周)，这些患儿是在美国国立儿童健康与人类发展研究所(National Institute of Child Health and Human Development, NICHD)新生儿研究网的参与中心接受诊治，该研究结果说明PPHN兼具产前和新生儿期的特征表现[1]。
产前因素 — PPHN的产前表现被认为是宫内和围生期窒息的征象，包括胎心率异常(即，心动过缓和心动过速)和羊水胎粪污染[1]。在妊娠后半程于宫内暴露于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin receptor inhibitors, SSRIs)的婴儿发生PPHN的风险增至未暴露婴儿的6倍。(参见“选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂产前暴露：新生儿结局”，关于‘新生儿持续肺高压’一节)
尽管PPHN很少发生于极低出生体重的早产儿，但持续时间较长的胎膜早破(prolonged premature rupture of the membrane, PPROM)似是两者共有的特征。一项纳入765例早产儿(胎龄≤32周)的前瞻性研究发现，17例经超声心动图证明有PH的患儿均有PPROM[14]。
新生儿期表现 — 大多数有PPHN的新生儿会在出生后24小时内出现出呼吸窘迫的体征(如，呼吸过速、三凹征和呼噜音)和发绀。NICHD研究显示，超过一半的PPHN婴儿阿普加评分低，几乎所有患儿均接受过产房内干预，包括吸氧、气囊面罩通气和气管插管[1]。
如上所述，体格检查的特征是发绀和呼吸窘迫体征。另外，患儿的皮肤和指/趾甲可能被胎粪污染，可能提示宫内窘迫。PPHN患儿的心脏检查可见明显心前区搏动、第2心音窄分裂且增强。有时在胸骨左缘下段可闻及与三尖瓣关闭不全相符的收缩期粗糙样杂音。
大部分婴儿还有与PPHN相关的其他呼吸系统诊断。上述NICHD队列发现的原发性呼吸系统疾病及其相对频率如下[1]：
MAS(41%)(参见“胎粪吸入综合征的临床特征和诊断”)
肺炎(14%)(参见“新生儿肺炎”)
呼吸窘迫综合征(respiratory distress syndrome, RDS)(13%)(参见“新生儿呼吸窘迫综合征的病理生理、临床表现和诊断”)
肺炎和/或RDS，无法鉴别(14%)
CDH(10%)(参见“新生儿先天性膈疝”)
肺发育不全(4%)
特发性PPHN(未发现其他呼吸系统病症)(17%)
上述加利福尼亚州的人群研究发现，PPHN最常见的病因是感染[13]。
初步实验室检查 — 大多数患儿需做初步检查，包括脉搏血氧饱和度筛查、动脉血气分析和胸片。但诊断一般依靠超声心动图。(参见下文‘诊断’)
脉搏血氧饱和度评估 — 脉搏血氧饱和度评估通常显示，导管前与导管后(右手拇指和任意大脚趾)血氧饱和度之差>10%。该差异是由于血液经动脉导管未闭(patent ductus arteriosus, PDA)从右向左分流。但请注意，导管前后氧合无差异不能排除PPHN，因为右向左分流可以主要经卵圆孔而非PDA发生。
动脉血气分析 — 动脉血气分析一般显示动脉血氧分压低下(吸入100%氧的患儿PaO2<100mmHg)，特别是采自导管后动脉的血样。然而，与发绀型病变的患儿不同，大多数PPHN婴儿在其病程早期至少有1次PaO2测量值>100mmHg。不伴肺疾病的婴儿PaCO2正常。右桡动脉(导管前)与脐动脉(导管后)血样的PaO2之差，也可证实血液经PDA从右向左分流。(参见“新生儿的呼吸支持、氧输送和氧监测”，关于‘采样’一节)
胸片 — 胸片通常正常或显示合并肺疾病(如，实质性肺疾病、肺气漏或CDH)的征象。心脏通常大小正常或稍增大。肺血流量可能正常或减少。
诊断
确诊PPHN依靠超声心动图。只要婴儿表现为实质性肺疾病不能解释的持续发绀，超声心动图就是必不可少的检查，目的在排除结构性心脏病和确诊PPHN。
PPHN患儿的超声心动图显示其心脏解剖结构正常，但有肺高压的证据(如，室间隔变平或移位)。多普勒超声示血液经PDA和/或卵圆孔从右向左分流。如果有三尖瓣反流(tricuspid regurgitation, TR)束，可使用连续波多普勒技术依据改良伯努利方程测定其流速，然后用其估算右心室收缩期压力。如果没有右心室流出道梗阻，则可以计算出肺动脉收缩压(peak pressure difference = 4 x [peak TR velocity]2)，该值在PPHN患儿中升高[5]。此外，超声心动图可用于评估心室功能，PPHN患儿的心室功能可能受损。
肺高压的严重程度 — 超声心动图还能估计PH的严重程度。
根据对TR束和/或室间隔位置改变的评估结果来估计右心室压力(right ventricle pressure, RVp)，将其与体循环血压相比，确定心房和/或PDA分流的程度。估计严重程度的方法如下：
•轻至中度PPHN–估计的RVp介于体循环血压的1/2-3/4
•中至重度PPHN–估计的RVp小于体循环血压但大于它的3/4
•重度PPHN–估计的RVp大于体循环压力
右室功能不全的证据提示重度PH
双心室功能不全的证据可能表示整体功能受损(如，围生期窘迫)
鉴别诊断
PPHN的鉴别诊断包括：
发绀型CHD，可凭借超声心动图将其与PPHN相鉴别。(参见“新生儿紫绀的心源性病因”和“新生儿紫绀型心脏病的诊断和初始处理”)
原发单纯性实质性肺疾病，如新生儿肺炎，新生儿短暂性呼吸增快(transient tachypnea of the newborn, TTN)、RDS。这些疾病通常可凭临床情况和胸片与PPHN相鉴别。然而，如上所述，大部分PPHN患儿也会伴有肺疾病。这些患儿需行超声心动图来确诊PPHN。(参见“新生儿呼吸窘迫概述：过渡期疾病”，关于‘临床特点’一节和“新生儿呼吸窘迫概述：过渡期疾病”，关于‘胸片’一节)
脓毒症可凭临床情况、血培养阳性和超声心动图与PPHN相鉴别。但PPHN可能是新生儿脓毒症的表现。(参见“足月儿和晚期早产儿脓毒症的临床特点、评估和诊断”，关于‘临床表现’一节)
肺泡毛细血管发育不良伴肺静脉错位(alveolar capillary dysplasia with misalignment of the pulmonary veins, ACD-MPV)是一种罕见病，其有一种表现可能与重度PPHN相似，即一般支持措施难以纠正的重度缺氧。但ACD-MPV婴儿一般在早期稳定，其发生重度低氧血症的时间比PPHN更晚，在出生后几小时或几日之后发生。如果怀疑ACD-MPV，则需要做进一步评估来确诊，包括心导管和肺活检。(参见“婴儿和儿童弥漫性肺疾病(间质性肺疾病)的分类”，关于‘肺泡毛细血管发育不良伴肺静脉错位’一节和“婴儿和儿童弥漫性肺疾病(间质性肺疾病)的概述”，关于‘诊断方法’一节)
治疗
PPHN的管理包括以下措施：
一般心肺支持治疗。
对于重度PPHN或使用支持措施无改善的患儿，进一步干预包括使用扩血管药物[如，吸入性NO(iNO)]降低PVR/SVR比值，使用体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation, ECMO)提供充分组织氧合，直到PVR下降为止。
对合并的实质性肺疾病给予相应治疗，如对肺炎给予抗生素治疗，对新生儿RDS给予表面活性物质。(参见“新生儿肺炎”，关于‘治疗’一节和“早产儿呼吸窘迫综合征的预防和治疗”)
利用氧合指数评估严重程度 — 氧合指数(oxygenation index, OI)用于评估PPHN患儿的低氧血症程度，指导干预(如，吸入iNO或使用ECMO)时机。OI的计算公式如下：
OI = [mean airway pressure x FiO2 ÷ PaO2] x 100
大多数使用OI评估的婴儿都在接受吸入氧分数(FiO2)为1的氧疗，而且接受机械通气。因此，根据呼吸机显示的平均气道压力(mean airway pressure, MAP)和PaO2，很容易计算OI。
OI高提示重度低血氧型呼吸衰竭。OI≥25的足月儿或晚期早产儿应在除了有一般支持治疗措施以外，还方便提供高频振荡通气(high-frequency oscillatory ventilation, HFOV)、iNO和ECMO的中心接受治疗[16]。
对于OI<25的患儿，通常给予一般支持性治疗即可，一般无需进一步的有创性干预。
一般支持性治疗 — 所有婴儿的一般管理路径是相似的，首先都是找出危险因素和预先考虑可能的疾病。对出生时窘迫的婴儿应立即复苏并密切监测，确保氧合和通气充足。由于脓毒症可引起PPHN，故应行血培养并开始经验性抗菌治疗。所有一般状况差的新生儿均应安置在温度适中的环境中，以尽可能降低耗氧量。(参见“新生儿呼吸窘迫概述：过渡期疾病”)
一般心肺支持措施可能会逆转肺血管收缩或阻止其进一步加重，包括：
吸氧
机械通气
补液、使用正性肌力药来支持循环
纠正酸中毒
吸氧 — 氧可以舒张肺血管，PPHN患儿最早应吸入100%氧来尝试逆转肺血管收缩。然而，即使是短期吸入高浓度氧也可引起肺损伤，而且维持过高的PaO2无益，所以应调整氧浓度至导管前血氧饱和度维持在90%-95%。持续性高氧血症在PPHN中虽少见，但也应注意避免。
如果血氧饱和度无法维持在90%以上，则需采用其他干预措施来维持充分的组织氧合，包括维持血红蛋白浓度在15-16g/dL和优化循环功能。如果这些措施还无法维持充足的氧合(通过计算OI来评估)，则需要更有针对性/创伤性的措施(如iNO或ECOM)。
辅助通气 — 由于高碳酸血症和酸中毒会升高PVR，所以我们首先会尝试建立并维持正常通气(PaCO2为40-45mmHg)。随着患儿的氧合和通气状态变得更稳定，我们会维持PaCO2在40-50mmHg，以便尽可能减少高潮气量造成的肺损伤。
呼吸机支持策略取决于患儿有无实质性肺疾病以及治疗效果。
不伴肺疾病的患儿，其低氧血症是由于右向左分流，而非通气-灌注失衡。故传统呼吸机措施可能无法纠正低氧血症。这时，升高MAP的策略实际上可能降低心输出量，增加PVR。因此，我们会将吸气压力调低，将吸气时间调短，或是采用容量目标通气，以尽可能地降低MAP。但必不可少的是，要用低水平的呼气末正压(positive end-expiratory pressure, PEEP)维持充分的肺复张。
当PPHN伴有肺疾病时，肺不张及其所致的通气分布不均可能会加剧高PVR。这时可以用辅助PEEP通气使不张的节段复张，维持充足的肺静息容量，确保充分的氧合和通气。对于重度肺病或呼吸机峰值压力达到28-30cmH2O的情况，我们通常使用HFOV。一项随机试验对重度PPHN患儿使用了HFOV和iNO，HFOV+iNO比单用HFOV或iNO更有效，死亡或使用ECMO的事件率更低[17]。(参见“新生儿机械通气”，关于‘高频通气’一节)
PPHN患儿的呼吸可能与呼吸机不同步，导致低氧血症加重。患者触发的呼吸机模式可改善同步性。如果仍不同步，我们会加用阿片类镇痛药。(参见下文‘镇静’)
镇静 — 疼痛和躁动可以引起儿茶酚胺释放，导致PVR升高，右向左分流增加。此外，躁动可导致呼吸机不同步，继而可能加重低氧血症。对于躁动且使用患者触发的呼吸机模式仍不同步的患儿，我们加用阿片类镇痛药。治疗选择包括：静脉用硫酸吗啡[负荷剂量100-150μg/kg，1小时输完，然后连续输注10-20μg/(kg·h)]或芬太尼[1-5μg/(kg·h)]。(参见“新生儿疼痛的预防与治疗”，关于‘阿片类药物’一节)
如果仍有呼吸不同步和重度低氧血症，并且找不出具体原因(如，气道阻塞或气漏)，我们可能会使用神经肌肉阻断药。但鉴于其潜在不良作用，我们会尽可能避免该措施[1,18]。
循环支持 — PPHN患儿的右向左分流会随心输出量和体循环血压的下降而增加。因此，维持最佳心输出量和体循环血压是减少右向左分流和维持充分组织氧合的重要措施。体循环血压的目标应设定为在正常范围的上限(平均血压45-55mmHg，收缩压50-70mmHg)，因为PPHN患儿的肺动脉压力接近或等于体循环水平。这可通过以下措施来实现：
通过静脉补液维持充足的血管容量。为了补充抽血取样带来的失血和优化组织氧供，往往需要输注浓缩红细胞，特别是氧合处于临界水平的患儿。一般而言，我们维持血红蛋白的浓度>15g/dL(血细胞比容>40%-45%)。
PPHN患儿通常需要血管加压药支持[19]。多巴胺是新生儿正性肌力药支持中最常用的药物。在我们中心，起始静脉输注多巴胺的剂量是2.5μg/(kg·min)，然后调整输注速率，通常最大至20μg/(kg·min)，使体循环平均动脉血压维持在右向左分流量最小时的水平。比较多巴胺与其他可用于PPHN的正性肌力药的证据很少。多巴胺可以改善心室功能不全患儿的心输出量，但是不一定能升高新生儿血压。肾上腺素既可以升高体循环血压，也可增加左室输出量[20]，但PVR增加引起的左室后负荷增加可能会加重右室后负荷。
如果超声心动图示右室或左室功能不全，静脉用米力农+吸入iNO可以促进PVR下降，同时增强心肌功能和前向血流[21]。但米力农用于PPHN新生儿的安全性或有效性证据缺乏，所以目前还不确定该药是否可以用于治疗PPHN。值得注意的是，低血压是使用该药的禁忌证。(参见上文‘肺高压的严重程度’)
纠正酸中毒 — 酸中毒会升高PVR，所以应尽量将PCO2维持在40-50mmHg，有重度碱不足时应谨慎纠正以改善代谢性酸中毒。可以在静脉输液中加入醋酸钠，剂量是2-3mEq/(kg·d)。在通气受损时快速输注碳酸氢钠可能加重细胞内酸中毒，故不予推荐[22,23]。(参见“儿童代谢性酸中毒概述”)
新生儿呼吸系统疾病使用碱治疗获益证据尚缺乏[24,25]。我们不推荐过度通气和/或静脉用大剂量碱治疗(如，碳酸氢钠)来维持“控制性”碱中毒，因为持续性碱中毒可能会造成脑血流减少，还会妨碍血红蛋白释放氧。
表面活性物质 — PPHN为主要诊断时，表面活性物质治疗似乎无效[26]。但如果患儿合并实质性肺疾病，且疑似存在表面活性物质缺乏(如，新生儿RDS)或功能受损(MAS)，则应考虑使用该治疗[26,27]。(参见“早产儿呼吸窘迫综合征的预防和治疗”，关于‘表面活性物质治疗’一节和“胎粪吸入综合征的预防和处理”，关于‘表面活性物质’一节)
重度病例的干预 — 一般支持治疗常常不足以维持重度患者的充分氧合。使用HFOV后OI仍>25的患儿，适宜使用iNO或其他可降低PVR的扩血管药。使用上述药物无缓解的患儿可能需要ECMO。(参见上文‘利用氧合指数评估严重程度’)
吸入性NO
有效性 — 以下临床试验证明，iNO可改善足月和晚期早产儿重度PPHN(指OI≥25)的氧合，减少其对ECMO的需求[17,28-33]。
NICHD新生儿研究网络的一项试验纳入了235例胎龄≥34周、有重度低氧性呼吸衰竭(OI≥25)且无CDH的婴儿，与对照组吸入100%氧的婴儿相比，随机分至iNO组(起始剂量20ppm)的婴儿主要复合终点事件减少(46% vs 64%；RR 0.72，95%CI 0.57-0.91)，该终点包括120日内死亡或需要ECMO[28]。鉴于两组的死亡率无差异，上述差异完全归因于iNO组对ECMO的需求减少(39% vs 54%)。
另一项试验纳入了248例重度呼吸衰竭(OI>25)的新生儿(胎龄>34周)；与对照组相比，接受iNO的患儿更少使用ECMO(38% vs 64%)。两组的30日死亡率相近。
一项文献系统评价也显示iNO有益：与安慰剂相比，iNO治疗对近足月儿和足月儿呼吸衰竭有益[33]。这项系统评价应用于PPHN的局限性在于，其纳入了所有婴儿呼吸衰竭的试验，且不是所有婴儿都有PPHN的超声心动图证据。但研究作者认为，无论有没有明显的PPHN超声心动图证据，都不会影响以下结果。
复合结局(死亡或需要ECMO)减少。但这是由于ECMO的使用减少，两组的死亡率无差异。
接受iNO的患儿有50%可见氧合改善。开始iNO治疗后30-60分钟内，OI下降(降幅的加权平均值为15.1)，而且PaO2也平均增加了53mmHg。
iNO治疗对于伴有CDH的患儿似乎无益。
但是，iNO治疗对于程度更轻的PPHN患儿可能无效。一项随机试验发现，与常规在OI>25时开始iNO治疗相比，早期对轻至中度呼吸损害的婴儿(OI介于15-25)开始iNO治疗不能降低死亡率或ECMO的需求[34]。对存活的婴儿在18-24月龄时评估神经发育和听力发现，该治疗也不能改变这些结局[35]。因此，我们不推荐对有中度呼吸窘迫的患儿使用iNO，该措施应该只用于OI>25的重度呼吸衰竭患儿。
作用方式 — 内源性NO通过舒张血管平滑肌来调节血管张力。外源性iNO是一种选择性肺血管扩张物质，通过降低肺动脉压与肺/体动脉压的比值来发挥作用[36]。随着通气充分的肺组织内的血管扩张，氧合改善，所以血流从通气不足的区域重新分布，减少了肺内分流。循环中，NO与血红蛋白结合，迅速转化为高铁血红蛋白和硝酸盐。因此，iNO对于SVR和体循环血压几乎无影响。
潜在毒性 — iNO的潜在毒性包括：iNO浓度过高或代谢受损引起的高铁血红蛋白血症；吸入iNO期间NO2水平增加引起的肺损伤；污染周围空气。但在既定的PPHN治疗剂量范围内使用iNO并给予相应监测则可能是安全的[33,37]。虽然新生儿使用iNO会因血小板功能受抑而发生出血时间延长，但在足月或晚期早产儿中还未观察到有临床意义的出血事件[38]。(参见下文‘我们的方法’)
先天性膈疝 — 伴有CDH的患儿使用iNO似乎没有远期获益，其在新生儿CDH中的应用将单独讨论。(参见“新生儿先天性膈疝”，关于‘出生后管理’一节)
早产儿 — 对胎龄<34周早产儿的呼吸衰竭，我们不推荐常规使用iNO[39,40]。这类婴儿的呼吸衰竭大多是由表面活性物质缺乏所致的通气/灌注不匹配的原发性肺疾病引起。但一小部分极低出生体重儿(出生体重<1500g)确实会发生肺高压，因此有人认为，某些使用表面活性物质和传统呼吸治疗失败的低氧性呼吸衰竭(OI>25)、超声心动图示PPHN的极低出生体重儿，使用iNO可能有效[14,32]。但一项大型回顾性病例对照研究发现，iNO对妊娠22-29周出生、接受机械通气的早产儿无益[40]。该研究基于倾向性评分将接受iNO的婴儿与未接受iNO的患者相匹配，发现死亡率无差异。对PPHN患儿的亚组分析显示，iNO对死亡率无影响。值得注意的是，使用iNO增加了单纯RDS患儿的死亡率。(参见“早产儿呼吸窘迫综合征的预防和治疗”，关于‘一氧化氮吸入’一节)
因此，在有进一步的信息可以确定iNO对哪一部分早产儿有益之前，我们不推荐对早产儿使用iNO，因为其作用尚不确切，而且费用高昂。
我们的方法 — 我们使用iNO来治疗足月或晚期早产儿(胎龄≥34周)的重度低血氧性呼吸衰竭，其定义是使用传统机械通气或HFOV提供最大力度的呼吸支持后OI≥25。而在开始治疗之前，我们会行超声心动图来确诊PPHN并排除CHD。(参见上文‘诊断’)
我们推荐iNO的起始剂量为20ppm[28,29,41]。我们不推荐更高的剂量，因为更高的剂量不会改善治疗效果，反而会增加高铁血红蛋白和NO2的水平。如果该治疗对患儿有效，则PaO2或SaO2一般在15-20分钟内会改善20%左右。随着的氧合改善，iNO的浓度应缓慢降低[42]。一般而言，我们首先会逐渐降低吸氧的浓度，维持SaO2在90%以上；而吸氧浓度≤60%时，我们开始降低iNO的浓度。iNO治疗有效者通常需要持续治疗3-4日，但有些患儿可能需要更长的疗程。
我们中心亦遵循美国儿科学会(American Academy of Pediatrics, AAP)发布的关于使用iNO治疗婴儿重度低血氧性呼吸衰竭的推荐[16]：
收治这些患儿的中心应配有具备多种模式呼吸支持、补救治疗和使用iNO经验的工作人员。
该中心开展ECMO，或是具备及时将患儿转到ECMO中心的完善机制。
行超声心动图检查来排除CHD。
按照iNO产品说明书标示的适应证、用量、使用途径和监测指南来使用。
虽然有些中心会测定高铁血红蛋白浓度，但我们不常规测量，因为iNO浓度不超过20ppm时，中毒的风险很小。
体外膜肺氧合 — 约40%的重度PPHN患儿即使吸入iNO并接受最大力度的通气支持，仍有低氧血症[28]。这些使用iNO无改善的患儿应考虑ECMO。其目的是维持充分的组织氧供，避免在PVR降低、PH缓解时机械通气造成不可逆的肺损伤。
启用ECMO的标准之一是OI始终高至≥40。但由于HFOV的MAP高于传统通气，所以使用HFOV时，有些临床医生会等到OI≥60时再启用ECMO。
大部分PPHN患儿可在7日内脱离ECMO[43]。但重度病例偶尔需要2周或更久才能充分重塑肺循环。无改善患儿可能存在不可逆的疾病，如ACD[44]或重度肺发育不全。
一项大样本病例系列研究收集了某中心2000-2010年的病例，ECMO支持之后的存活率为81%[43]。
其他扩血管药 — 尽管iNO和ECMO改善了很多PPHN患儿的结局，但仍有患儿对这些措施不敏感。另外，这些治疗措施昂贵，世界上很多地区还没有条件使用。
西地那非 — 西地那非是磷酸二酯酶-5抑制剂，在动物模型和成人中，该药均能选择性降低肺血管阻力。已有该药成功治疗PPHN婴儿的报道[45-49]。
一篇针对3项研究(n=77)的系统评价-meta分析显示，胃肠内给予西地那非相比于安慰剂降低了死亡风险(RR 0.20，95%CI 0.07-0.57)，改善了氧合水平[50]。这3项研究都是在资源有限、不具有iNO和高频通气条件的环境中开展的。
一项开放性试验纳入了36例48小时至7日龄、OI>15的PPHN患儿，其对患儿分组进行连续静脉输注西地那非治疗，各组间剂量逐渐增加[51]。连续输注西地那非4小时后，大剂量组患儿的OI从28.7降到了19.3。1例患儿死亡(认为与西地那非无关)，1例需要ECMO。7例患儿的西地那非治疗先于iNO，其中6例无需iNO和ECMO即存活至出院。共有5例患儿发生了6例治疗相关不良事件，包括5例低血压(其中3例需要中止治疗)和1例PDA伴左向右分流。
2012年，美国FDA发布警告：鉴于多份报告显示1-17岁儿童因使用大剂量西地那非而死亡，而低剂量西地那非又不能有效改善这些儿童的运动能力，所以该药不宜用于儿童肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension, PAH)[52]。
但美国心脏协会(American Heart Association, AHA)/美国胸科学会(American Thoracic Society, ATS)指南认为，对于iNO难治的PPHN，西地那非可以作为辅助治疗[21]。
由于西地那非的有效性及安全性资料不足，所以如果有条件使用iNO，我们不推荐将胃肠内使用西地那非作为初始治疗。在资源有限的地区，可以考虑该治疗。
不予推荐的药物 — 以下药物已用于治疗PPHN，但因缺乏有效性和安全性资料，不推荐常规应用。
前列环素–吸入性或静脉用前列环素或许可用于NO治疗失败的患儿，但现已不常用，除非是iNO治疗无效的婴儿[53-55]。
波生坦–波生坦是一种内皮素-1受体拮抗剂，现有相关资料很少，其有效性数据也相互矛盾。
•一项试验从不能开展iNO和ECMO的机构纳入了47例PPHN患儿，结果显示，与安慰剂相比，波生坦(1mg/kg，一日2次，经鼻胃管给予)更有效地改善了OI和血氧饱和度，缩短了机械通气时间[56]。
•但一项纳入21例PPHN患儿的小型试验显示，胃肠内使用波生坦组与安慰剂组相比，氧合和其他结局均无改善[57]。该试验因招募慢而提早终止。
但这两项试验的样本量都小，在研究设计上也有重要差异，所以很难判断波生坦是否有用，特别是在不能开展iNO和ECMO的中心。
米力农–米力农是心血管肌肉中Ⅲ型环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)磷酸二酯酶的选择性抑制剂，具有正性肌力和扩张血管效应，目前尚未发表关于该药治疗PPHN的临床试验[58]。一家三级医疗中心的2项小型病例系列研究表明，米力农改善了氧合，且没有损害体循环血压[59,60]。因此，米力农在PPHN治疗中的疗效和安全性尚不清楚。我们不推荐对PPHN婴儿常规使用米力农。
结局
PPHN在发达国家的估计死亡率为7%-10%[1,61,62]。
基于某州2005-2012年记录的数据集，一项报告显示，PPHN新生儿出生住院的出院死亡率为6.5%，出院后1年死亡率为0.7%[62]。PPHN存活婴儿在1岁内再次入院的机率为28.6%，而在无PPHN的婴儿为9.8%。大约1/3的再入院是由于呼吸系统疾病。校正分析(胎龄、性别、出生体重和族群)显示，存活婴儿与没有PPHN的对照者相比，出院后更可能在1岁以内死亡或再次入院(aRR 3.5，95%CI 3.3-3.7)。亚组分析显示，轻度PPHN(没有正压通气的证据)婴儿也比没有PPHN的婴儿更可能在1岁内死亡或再入院(aRR 2.2，95%CI 2.0-2.5)。需要注意，该分析纳入了死亡和并发症发生风险较高的先天性肺部异常(如，膈疝)婴儿。因此，在没有先天性肺部异常的足月儿中，死亡和再入院的风险可能更低。尽管如此，这些数据仍然强调了对所有存活者、甚至是轻症患者都需要进行密切随访，以及持续研究以确定PPHN预防措施。
相比于没有PPHN的个体，重度PPHN和/或ECMO治疗后存活的个体出现发育迟缓、运动障碍、听力缺陷和慢性健康问题的风险增加[63-69]。iNO似乎不会增加不良结局的风险，包括神经发育或肺功能受损的风险[63,70,71]。
这些数据强调需要对患儿持续随访，尤其是出生后第1年，因为即使是轻症患者，死亡和并发症风险也会增加。
随访
如上所述，所有PPHN存活者都可能在出院后死亡和出现并发症。因此，初级保健医护人员和父母需要知晓这类患儿的易患性增加。他们可能需要比常规计划更频繁的初级保健就诊。所有接受过iNO和/或ECMO的重度PPHN患儿都应接受神经发育情况随访[16]。整个婴儿期(生后2年)应每6-12个月评估1次，如有异常应随访更久。出院前应检查听力，并在矫正月龄为18-24月时复查。(参见“新生儿转出重症监护病房后的管理”)
学会指南链接
部分国家及地区的学会指南和政府指南的链接参见其他专题。(参见“Society guideline links: Pulmonary hypertension in children”)
患者教育
UpToDate提供两种类型的患者教育资料：“基础篇”和“高级篇”。基础篇通俗易懂，相当于5-6年级阅读水平(美国)，可以解答关于某种疾病患者可能想了解的4-5个关键问题；基础篇更适合想了解疾病概况且喜欢阅读简短易读资料的患者。高级篇篇幅较长，内容更深入详尽；相当于10-12年级阅读水平(美国)，适合想深入了解并且能接受一些医学术语的患者。
以下是与此专题相关的患者教育资料。我们建议您以打印或电子邮件的方式给予患者。(您也可以通过检索“患者教育”和关键词找到更多相关专题内容。)
基础篇(参见“患者教育：新生儿持续肺高压(基础篇)”)
总结与推荐
新生儿持续性肺高压(PPHN)是由于出生后肺血管阻力(PVR)仍然过高，导致血液经胎儿循环途径(图 1)从右向左分流，最终导致低氧血症，部分病例可能为重度，一般呼吸支持无法缓解。
PPHN主要发生于足月儿或晚期早产儿(胎龄≥34周)。该病是由于肺血管异常，包括：肺血管发育不全、发育异常(即，肺小动脉肌层异常增厚)和适应不良(血管异常收缩，干扰出生后PVR的正常下降)。(参见上文‘发病机制’)
PPHN患儿通常表现为发绀和呼吸窘迫(如，呼吸过速)。PPHN有产前危险因素，包括胎心率异常和羊水胎粪污染；该病也与多种原发性呼吸系统疾病有关，例如胎粪吸入综合征(MAS)、肺炎、呼吸窘迫综合征(RDS)、先天性膈疝(CDH)和肺发育不全。(参见上文‘临床表现’)
初步检查包括：脉搏血氧饱和度评估，可能显示导管前后血氧饱和度之差明显(>10%)；胸片，无其他肺疾病的患儿一般正常；还有超声心动图。(参见上文‘初步实验室检查’)
只要是重度发绀的新生儿，特别是足月儿，都要考虑PPHN，确诊靠超声心动图。PPHN的超声心动图可见心脏解剖结构正常，但有肺高压的表现(即，室间隔扁平或移位)或肺动脉压力升高的证据。(参见上文‘诊断’)
PPHN的鉴别诊断包括：发绀型先天性心脏病(CHD)、原发性肺疾病、脓毒症。(参见上文‘鉴别诊断’)
PPHN的治疗包括：一般心肺支持治疗、对合并的肺疾病的针对性治疗，对重度PPHN还包括肺血管扩张药[如，吸入性NO(iNO)]和体外膜肺氧合(ECMO)。
我们治疗PPHN的方法包括：
•氧可舒张肺血管，所以我们推荐首先让PPHN患儿吸入100%氧，以尝试逆转肺血管收缩(Grade 1A)。然后应将PaO2维持在50-90mmHg(导管前血氧饱和度介于90%-95%)，以最大程度减少肺毒性。使用氧合指数(OI)评估PPHN中的低血氧程度，判断是否需要其他措施，如iNO和ECMO。(参见上文‘吸氧’)
•鉴于高碳酸血症和酸中毒会升高PVR，所以首先应通过机械通气将PaCO2维持在40-50mmHg。(参见上文‘辅助通气’)
•提供充足的血管容量，使用正性肌力药，以维持充足的体循环血压。(参见上文‘循环支持’)
•对于足月儿和胎龄>34周早产儿的重度PPHN，即OI≥25，我们推荐给予20ppm的iNO(Grade 1B)。(参见上文‘吸入性NO’)
•如果可以用iNO，我们不推荐将胃肠内使用西地那非作为初始治疗，因为该药的安全性和有效性资料不足(Grade 1C)。在资源有限的情况下可考虑使用西地那非。(参见上文‘西地那非’)
•如果给予iNO和高频振荡通气(HFOV)支持而OI仍≥40，则我们推荐行ECMO(Grade 1C)。(参见上文‘体外膜肺氧合’)
•我们推荐抽取血培养，开始经验性抗菌治疗(Grade 1C)。(参见上文‘一般支持性治疗’和“足月儿和晚期早产儿脓毒症的临床特点、评估和诊断”，关于‘评估和初始治疗’一节)
在重度PPHN和/或ECMO治疗后存活的患儿出现发育迟缓、运动失能及听力缺陷的风险增加。(参见上文‘结局’)
致谢
UpToDate公司的编辑人员感谢对这一专题的早期版本做出贡献的James Adam, Jr, MD。
参考文献
Walsh-Sukys MC, Tyson JE, Wright LL, et al. Persistent pulmonary hypertension of the newborn in the era before nitric oxide: practice variation and outcomes. Pediatrics 2000; 105:14.
Levin DL. Morphologic analysis of the pulmonary vascular bed in congenital left-sided diaphragmatic hernia. J Pediatr 1978; 92:805.
Geggel RL, Murphy JD, Langleben D, et al. Congenital diaphragmatic hernia: arterial structural changes and persistent pulmonary hypertension after surgical repair. J Pediatr 1985; 107:457.
Murphy JD, Rabinovitch M, Goldstein JD, Reid LM. The structural basis of persistent pulmonary hypertension of the newborn infant. J Pediatr 1981; 98:962.
Dhillon R. The management of neonatal pulmonary hypertension. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2012; 97:F223.
Abman SH. Impaired vascular endothelial growth factor signaling in the pathogenesis of neonatal pulmonary vascular disease. Adv Exp Med Biol 2010; 661:323.
Christou H, Adatia I, Van Marter LJ, et al. Effect of inhaled nitric oxide on endothelin-1 and cyclic guanosine 5'-monophosphate plasma concentrations in newborn infants with persistent pulmonary hypertension. J Pediatr 1997; 130:603.
Pearson DL, Dawling S, Walsh WF, et al. Neonatal pulmonary hypertension--urea-cycle intermediates, nitric oxide production, and carbamoyl-phosphate synthetase function. N Engl J Med 2001; 344:1832.
Van Marter LJ, Leviton A, Allred EN, et al. Persistent pulmonary hypertension of the newborn and smoking and aspirin and nonsteroidal antiinflammatory drug consumption during pregnancy. Pediatrics 1996; 97:658.
Alano MA, Ngougmna E, Ostrea EM Jr, Konduri GG. Analysis of nonsteroidal antiinflammatory drugs in meconium and its relation to persistent pulmonary hypertension of the newborn. Pediatrics 2001; 107:519.
Van Marter LJ, Hernandez-Diaz S, Werler MM, et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs in late pregnancy and persistent pulmonary hypertension of the newborn. Pediatrics 2013; 131:79.
Curtis J, Kim G, Wehr NB, Levine RL. Group B streptococcal phospholipid causes pulmonary hypertension. Proc Natl Acad Sci U S A 2003; 100:5087.
Steurer MA, Jelliffe-Pawlowski LL, Baer RJ, et al. Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn in Late Preterm and Term Infants in California. Pediatrics 2017; 139.
Aikio O, Metsola J, Vuolteenaho R, et al. Transient defect in nitric oxide generation after rupture of fetal membranes and responsiveness to inhaled nitric oxide in very preterm infants with hypoxic respiratory failure. J Pediatr 2012; 161:397.
Nakanishi H, Suenaga H, Uchiyama A, et al. Persistent pulmonary hypertension of the newborn in extremely preterm infants: a Japanese cohort study. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2018; 103:F554.
American Academy of Pediatrics. Committee on Fetus and Newborn. Use of inhaled nitric oxide. Pediatrics 2000; 106:344.
Kinsella JP, Truog WE, Walsh WF, et al. Randomized, multicenter trial of inhaled nitric oxide and high-frequency oscillatory ventilation in severe, persistent pulmonary hypertension of the newborn. J Pediatr 1997; 131:55.
Bhutani VK, Abbasi S, Sivieri EM. Continuous skeletal muscle paralysis: effect on neonatal pulmonary mechanics. Pediatrics 1988; 81:419.
Seri I. Circulatory support of the sick preterm infant. Semin Neonatol 2001; 6:85.
Dempsey EM, Barrington KJ. Treating hypotension in the preterm infant: when and with what: a critical and systematic review. J Perinatol 2007; 27:469.
Abman SH, Hansmann G, Archer SL, et al. Pediatric Pulmonary Hypertension: Guidelines From the American Heart Association and American Thoracic Society. Circulation 2015; 132:2037.
Ostrea EM Jr, Odell GB. The influence of bicarbonate administration on blood pH in a "closed system": clinical implications. J Pediatr 1972; 80:671.
Aschner JL, Poland RL. Sodium bicarbonate: basically useless therapy. Pediatrics 2008; 122:831.
Corbet AJ, Adams JM, Kenny JD, et al. Controlled trial of bicarbonate therapy in high-risk premature newborn infants. J Pediatr 1977; 91:771.
Lawn CJ, Weir FJ, McGuire W. Base administration or fluid bolus for preventing morbidity and mortality in preterm infants with metabolic acidosis. Cochrane Database Syst Rev 2005; :CD003215.
Lotze A, Mitchell BR, Bulas DI, et al. Multicenter study of surfactant (beractant) use in the treatment of term infants with severe respiratory failure. Survanta in Term Infants Study Group. J Pediatr 1998; 132:40.
Findlay RD, Taeusch HW, Walther FJ. Surfactant replacement therapy for meconium aspiration syndrome. Pediatrics 1996; 97:48.
Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group. Inhaled nitric oxide in full-term and nearly full-term infants with hypoxic respiratory failure. N Engl J Med 1997; 336:597.
Davidson D, Barefield ES, Kattwinkel J, et al. Inhaled nitric oxide for the early treatment of persistent pulmonary hypertension of the term newborn: a randomized, double-masked, placebo-controlled, dose-response, multicenter study. The I-NO/PPHN Study Group. Pediatrics 1998; 101:325.
Clark RH, Kueser TJ, Walker MW, et al. Low-dose nitric oxide therapy for persistent pulmonary hypertension of the newborn. Clinical Inhaled Nitric Oxide Research Group. N Engl J Med 2000; 342:469.
Roberts JD Jr, Fineman JR, Morin FC 3rd, et al. Inhaled nitric oxide and persistent pulmonary hypertension of the newborn. The Inhaled Nitric Oxide Study Group. N Engl J Med 1997; 336:605.
Kinsella JP, Steinhorn RH, Krishnan US, et al. Recommendations for the Use of Inhaled Nitric Oxide Therapy in Premature Newborns with Severe Pulmonary Hypertension. J Pediatr 2016; 170:312.
Barrington KJ, Finer N, Pennaforte T, Altit G. Nitric oxide for respiratory failure in infants born at or near term. Cochrane Database Syst Rev 2017; 1:CD000399.
Konduri GG, Solimano A, Sokol GM, et al. A randomized trial of early versus standard inhaled nitric oxide therapy in term and near-term newborn infants with hypoxic respiratory failure. Pediatrics 2004; 113:559.
Konduri GG, Vohr B, Robertson C, et al. Early inhaled nitric oxide therapy for term and near-term newborn infants with hypoxic respiratory failure: neurodevelopmental follow-up. J Pediatr 2007; 150:235.
Tworetzky W, Bristow J, Moore P, et al. Inhaled nitric oxide in neonates with persistent pulmonary hypertension. Lancet 2001; 357:118.
Hamon I, Gauthier-Moulinier H, Grelet-Dessioux E, et al. Methaemoglobinaemia risk factors with inhaled nitric oxide therapy in newborn infants. Acta Paediatr 2010; 99:1467.
George TN, Johnson KJ, Bates JN, Segar JL. The effect of inhaled nitric oxide therapy on bleeding time and platelet aggregation in neonates. J Pediatr 1998; 132:731.
Cole FS, Alleyne C, Barks JD, et al. NIH Consensus Development Conference statement: inhaled nitric-oxide therapy for premature infants. Pediatrics 2011; 127:363.
Carey WA, Weaver AL, Mara KC, Clark RH. Inhaled Nitric Oxide in Extremely Premature Neonates With Respiratory Distress Syndrome. Pediatrics 2018; 141.
FDA prescibing information for iNO for hypoxic respiratory faliure. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/020845s014lbl.pdf (Accessed on April 24, 2013).
Davidson D, Barefield ES, Kattwinkel J, et al. Safety of withdrawing inhaled nitric oxide therapy in persistent pulmonary hypertension of the newborn. Pediatrics 1999; 104:231.
Lazar DA, Cass DL, Olutoye OO, et al. The use of ECMO for persistent pulmonary hypertension of the newborn: a decade of experience. J Surg Res 2012; 177:263.
Somaschini M, Bellan C, Chinaglia D, et al. Congenital misalignment of pulmonary vessels and alveolar capillary dysplasia: how to manage a neonatal irreversible lung disease? J Perinatol 2000; 20:189.
García Martínez E, Ibarra de la Rosa I, Pérez Navero JL, et al. [Sildenafil in the treatment of pulmonary hypertension]. An Pediatr (Barc) 2003; 59:110.
Karatza AA, Narang I, Rosenthal M, et al. Treatment of primary pulmonary hypertension with oral sildenafil. Respiration 2004; 71:192.
Keller RL, Hamrick SE, Kitterman JA, et al. Treatment of rebound and chronic pulmonary hypertension with oral sildenafil in an infant with congenital diaphragmatic hernia. Pediatr Crit Care Med 2004; 5:184.
Baquero H, Soliz A, Neira F, et al. Oral sildenafil in infants with persistent pulmonary hypertension of the newborn: a pilot randomized blinded study. Pediatrics 2006; 117:1077.
Ahsman MJ, Witjes BC, Wildschut ED, et al. Sildenafil exposure in neonates with pulmonary hypertension after administration via a nasogastric tube. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2010; 95:F109.
Kelly LE, Ohlsson A, Shah PS. Sildenafil for pulmonary hypertension in neonates. Cochrane Database Syst Rev 2017; 8:CD005494.
Steinhorn RH, Kinsella JP, Pierce C, et al. Intravenous sildenafil in the treatment of neonates with persistent pulmonary hypertension. J Pediatr 2009; 155:841.
FDA Drug Safety Communication: FDA recommends against use of Revatio in children with pulmonary hypertension. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm317123.htm (Accessed on August 31, 2012).
Kelly LK, Porta NF, Goodman DM, et al. Inhaled prostacyclin for term infants with persistent pulmonary hypertension refractory to inhaled nitric oxide. J Pediatr 2002; 141:830.
Golzand E, Bar-Oz B, Arad I. Intravenous prostacyclin in the treatment of persistent pulmonary hypertension of the newborn refractory to inhaled nitric oxide. Isr Med Assoc J 2005; 7:408.
Ahmad KA, Banales J, Henderson CL, et al. Intravenous epoprostenol improves oxygenation index in patients with persistent pulmonary hypertension of the newborn refractory to nitric oxide. J Perinatol 2018; 38:1212.
Mohamed WA, Ismail M. A randomized, double-blind, placebo-controlled, prospective study of bosentan for the treatment of persistent pulmonary hypertension of the newborn. J Perinatol 2012; 32:608.
Steinhorn RH, Fineman J, Kusic-Pajic A, et al. Bosentan as Adjunctive Therapy for Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn: Results of the Randomized Multicenter Placebo-Controlled Exploratory Trial. J Pediatr 2016; 177:90.
Bassler D, Kreutzer K, McNamara P, Kirpalani H. Milrinone for persistent pulmonary hypertension of the newborn. Cochrane Database Syst Rev 2010; :CD007802.
McNamara PJ, Laique F, Muang-In S, Whyte HE. Milrinone improves oxygenation in neonates with severe persistent pulmonary hypertension of the newborn. J Crit Care 2006; 21:217.
McNamara PJ, Shivananda SP, Sahni M, et al. Pharmacology of milrinone in neonates with persistent pulmonary hypertension of the newborn and suboptimal response to inhaled nitric oxide. Pediatr Crit Care Med 2013; 14:74.
Lipkin PH, Davidson D, Spivak L, et al. Neurodevelopmental and medical outcomes of persistent pulmonary hypertension in term newborns treated with nitric oxide. J Pediatr 2002; 140:306.
Steurer MA, Baer RJ, Oltman S, et al. Morbidity of Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn in the First Year of Life. J Pediatr 2019; 213:58.
Inhaled nitric oxide in term and near-term infants: neurodevelopmental follow-up of the neonatal inhaled nitric oxide study group (NINOS). J Pediatr 2000; 136:611.
Ellington M Jr, O'Reilly D, Allred EN, et al. Child health status, neurodevelopmental outcome, and parental satisfaction in a randomized, controlled trial of nitric oxide for persistent pulmonary hypertension of the newborn. Pediatrics 2001; 107:1351.
Rosenberg AA, Kennaugh JM, Moreland SG, et al. Longitudinal follow-up of a cohort of newborn infants treated with inhaled nitric oxide for persistent pulmonary hypertension. J Pediatr 1997; 131:70.
Robertson CM, Finer NN, Sauve RS, et al. Neurodevelopmental outcome after neonatal extracorporeal membrane oxygenation. CMAJ 1995; 152:1981.
Cohen DA, Nsuami M, Etame RB, et al. A school-based Chlamydia control program using DNA amplification technology. Pediatrics 1998; 101:E1.
Fligor BJ, Neault MW, Mullen CH, et al. Factors associated with sensorineural hearing loss among survivors of extracorporeal membrane oxygenation therapy. Pediatrics 2005; 115:1519.
Eriksen V, Nielsen LH, Klokker M, Greisen G. Follow-up of 5- to 11-year-old children treated for persistent pulmonary hypertension of the newborn. Acta Paediatr 2009; 98:304.
Rosenberg AA, Lee NR, Vaver KN, et al. School-age outcomes of newborns treated for persistent pulmonary hypertension. J Perinatol 2010; 30:127.
Dobyns EL, Griebel J, Kinsella JP, et al. Infant lung function after inhaled nitric oxide therapy for persistent pulmonary hypertension of the newborn. Pediatr Pulmonol 1999; 28:24.