引言
被稱作造血生長因子(hematopoietic growth factor, HGF)的糖蛋白家族在原始造血幹細胞和祖細胞的增殖、分化和存活以及某些成熟細胞的功能性激活中具有重大作用。這些作用是由HGF與表達於靶細胞表面的特異性受體之間的高親和力結合介導的。
本文將介紹HGF的主要毒性、其發現史及使用概述。HGF在特定臨牀適應證中的應用詳見其他專題。(參見下文‘HGF的臨牀應用’)
特定HGF在血細胞譜系發育過程中的功能將在其他專題中討論：
幹細胞因子(參見“造血幹細胞的概述”)
促紅細胞生成素(erythropoietin, EPO)(參見“紅細胞生成的調控”)
粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF)，以及粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF)(參見“骨髓細胞生成的調節”)
血小板生成素(thrombopoietin, TPO)(參見“Megakaryocyte biology and the production of platelets”)
歷史
研究人員早已發現可通過HGF來糾正或改善骨髓衰竭，該法已成爲並將繼續是造血作用研究的主要實際目標。但是，如果沒有早期的組織培養工作帶來對HGF家族特徵的描述，並且如果沒有重組DNA技術提供基因來產生足量純化激素使體內研究和體外研究能夠解讀，這一目標可能無法實現。
從20世紀60年代早期的開創性研究開始，研究者已發現正常的血祖細胞和白血病的血祖細胞可在有可溶性生長因子的半固體培養基中增殖[1,2]。由於這些因子能夠支持接種在半固體培養基中的骨髓細胞形成血細胞集落，它們最初被命名爲集落刺激因子(colony-stimulating factor, CSF)[3]。
在20世紀70年代和80年代，根據存在不同因子時生長出的不同集落類型，研究者發現CSF有多種。該觀察結果引發了一種假說，即血細胞的生長和分化至少部分是由祖細胞暴露於具有不同譜系特性的CSF所控制的[3,4]。
20世紀80年代和90年代，在許多這些因子及其受體的基因被分子克隆後，研究者纔有條件進一步探索重組CSF的結構、功能和生物學及其相應基因的分子生物學[3-6]。該分析連同關於免疫系統細胞調節的類似工作，使人們認識到存在一個相互作用的調節分子大家族，目前通常稱之爲細胞因子或淋巴造血細胞因子，其能夠控制造血系統和免疫系統，並將這兩種系統的反應與其他系統的反應整合起來[6-8]。
這一細胞因子相互作用網絡包括干擾素[9]、白細胞介素[10]、腫瘤壞死因子[11]和HGF(包括CSF)[3]。HGF及其受體的成功克隆提供了一系列優異的工具用於分析造血的分子生物學與細胞生物學，以及用於生成重組蛋白來評估體內和體外研究中各種因子的生物學(圖 1)。
IL-3 — 小鼠白細胞介素(interleukin, IL)-3(又稱爲小鼠多系CSF)基因的發現、克隆和表達爲研究人員提供了首次準確評估HGF的機會[12,13]。研究者給亞致死量輻射後的小鼠輸注重組IL-3或對照蛋白，持續輸注7日[14]。結果發現，經IL-3治療小鼠的脾臟遠大於對照組，且細胞更豐富，並含有更多的紅系和髓系祖細胞。相比之下，骨髓細胞中儘管祖細胞含量下降但造血細胞增生程度未受影響。在腹腔內注射純化的細菌合成IL-3的小鼠中也得到了相似的結果[15]。IL-3誘導的其他變化還包括血液中嗜酸性粒細胞增至10倍和中性粒細胞和單核細胞計數增至2-3倍。腹腔內注射引起腹膜巨噬細胞增至6-15倍，同時伴有吞噬活性的增加。
這些實驗明確證實小鼠IL-3影響了原始造血祖細胞的複製和生長潛能，並且強烈提示這類激素對血細胞計數的影響與它們對祖細胞功能而非外周血細胞動力學的影響有關。這些實驗也提示，成熟細胞的功能可在體內發生改變，預期該效應會減少而非增加循環中吞噬細胞的數量。
GM-CSF — 關於將猴腎細胞生成的GM-CSF注入食蟹猴體內的多項研究首次指出，GM-CSF在體內也能廣泛刺激造血[16]。靜脈注射重組人GM-CSF(recombinant human GM-CSF, rhGM-CSF)時，總體的初始半衰期爲15-20分鐘，這明確證實了以足以維持功能性血液水平的濃度輸注激素是可能實現的。給正常猴輸注rhGM-CSF可引起包括嗜酸性粒細胞、淋巴細胞在內的各類白細胞和網織紅細胞數量大幅增加[16]。當停止輸注時，血細胞計數快速向基線水平回落。
缺乏GM-CSF的小鼠基礎造血正常，但會出現肺泡腔表面活性脂質和蛋白質的進行性積聚，而這是人類特發性肺泡蛋白沉積症的典型特徵[17,18]。(參見“成人肺泡蛋白沉積症的病因、臨牀表現和診斷”)
G-CSF — 與IL-3和GM-CSF相比，G-CSF、EPO和TPO更具有譜系特異性。G-CSF的主要作用是促進粒細胞集落形成單位(granulocyte colony-forming unit, CFU-G)轉換成多形核白細胞(圖 1)。(參見“骨髓細胞生成的調節”)
缺乏G-CSF的小鼠會發生慢性中性粒細胞減少症(爲正常水平的20%-30%)以及骨髓髓系前體細胞和祖細胞減少[19]。這些小鼠感染單核細胞增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes)後，增加中性粒細胞和單核細胞計數的能力也明顯受損。雜合性G-CSF無效等位基因的小鼠該計數爲中間值，提示存在基因劑量效應。
人G-CSF的有效性最初在猴臨牀前實驗中接受了評估。經每日2次、持續14-28日皮下注射純化的G-CSF處理的食蟹猴，顯示多形核中性粒細胞呈劑量相關性增加，1周後到達平臺期[20]。在10μg/(kg·d)的中間劑量時，總白細胞計數達到了40,000-50,000/μL，並且中性粒細胞功能得到增強。
這些初期研究還評估了兩隻使用環磷酰胺處理的食蟹猴[20]。研究者從給予環磷酰胺前6日至給藥後21日應用G-CSF，或者在停用環磷酰胺後3日開始給予14日的G-CSF。到應用環磷酰胺後6-7日，中性粒細胞計數急劇升高，至第10日達到50,000/μL。另一方面，對照動物在處理後3-4周保持全血細胞減少。對於化療誘導性中性粒細胞減少症患者，這類觀察結果提供了應用G-CSF或GM-CSF的理論依據。(參見“G-CSF在成人化療致中性粒細胞減少中的應用(除外急性白血病、骨髓增生異常綜合徵和造血幹細胞移植)”)
促紅細胞生成素 — EPO對於紅系細胞的終末成熟非常重要。它的主要作用似乎是影響成熟紅細胞生成期間的紅系集落形成單位(erythroid colony-forming units, CFU-E)水平；重組EPO製劑與天然EPO效果相同[21,22]。EPO及其受體還可能參與創傷癒合反應、血管生成以及對腦和心臟損傷的反應[23,24]。
重組人EPO對慢性腎衰竭所致顯著貧血患者以及癌症和癌症治療引起的貧血患者的生存質量有重大影響。爲了延長EPO在循環中的半衰期，可以添加N-連接碳水化合物(如，達依泊汀)(圖 2)、與聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)形成加合物，或者製備EPO多聚體[25]。(參見“非透析慢性腎臟病患者貧血的治療”和“紅細胞生成刺激劑在慢性腎臟病患者中的低反應性”和“慢性病性貧血/炎症性貧血”，關於‘ESA’一節和“紅細胞生成刺激劑在癌症患者貧血治療中的作用”)
TPO及TPO類似物 — 基於與小鼠骨髓增生性白血病病毒轉導的癌基因存在同源性，研究人員鑑定出原癌基因MPL，進而發現對巨核細胞生成非常重要的孤兒HGF受體[26][27][28]。這一受體的發現還最終導致了其配體，即TPO的克隆[29-31]。
重組人TPO或其PEG衍生的、截短的、163個氨基酸末端殘基(PEG-巨核細胞生長和發育因子，或稱PEG-MGDF)可在體外刺激巨核細胞增殖和核內複製，並且是小鼠和非人靈長類體內巨核細胞生成和血小板生成的強效誘導劑[29-33]。在血小板減少的治療中，重組人TPO的作用受抗體介導性血小板減少的限制[34]。(參見下文‘HGF的臨牀應用’)
艾曲波帕和羅米司亭是兩種能夠激活TPO受體的小分子。
艾曲波帕是一種口服給藥的非肽類藥物，通過結合至TPO受體的跨膜結構域激活TPO受體。對於沒有血小板減少的個體，給予單劑艾曲波帕對血小板計數沒有影響，但每日給藥並持續10日會引起血小板計數呈劑量依賴性增加，在16日達到峯值[35]。
羅米司亭是一種連接到與TPO無同源性的1條肽鏈的IgG Fc段，可與TPO受體結合；給藥方式爲一週1次，皮下注射。單劑羅米司亭會使血小板計數從給藥第5日起呈劑量依賴性增加，並大約在2周時達到峯值[36]。
這些藥物的臨牀應用詳見其他專題。(參見“促血小板生成生長因子的臨牀應用”，關於‘血小板生成素(c-mpl配體)’一節和“成人免疫性血小板減少症：二線治療和後續治療”，關於‘TPO受體激動劑(TPO-RA)’一節和“成人再生障礙性貧血的治療”，關於‘艾曲波帕’一節)
幹細胞因子和Flt3配體 — 幹細胞因子(stem cell factor, SCF)(又稱Kit配體或Steel因子[37])及Flt3配體[38,39]均可與多種造血祖細胞相互作用，與極早期幹細胞羣的相互作用可能最重要。雖然SCF對早期祖細胞具有強效協同作用，但其受體Kit還表達於肥大細胞，而呼吸系統症狀等重度變態反應阻礙了其臨牀開發。
HGF的臨牀應用
臨牀情況 — 目前已在多種臨牀情況中評估了若干種重組HGF。初期的研究主要集中於對一過性和長期骨髓衰竭綜合徵使用GM-CSF和G-CSF，以及對慢性腎衰竭所致貧血使用EPO，主要因爲這幾種因子可獲取。在這些研究取得成功後，人們對其他HGF進行了評估，如巨噬細胞-CSF、SCF、IL-1和IL-11，但未發現這些HGF具有重要臨牀應用價值。
可給予重組HGF的主要臨牀情況如下所示。這些情況下治療的有效性將分別在相關專題中討論：
化療後一過性骨髓衰竭(參見“G-CSF在成人化療致中性粒細胞減少中的應用(除外急性白血病、骨髓增生異常綜合徵和造血幹細胞移植)”)
造血幹細胞和祖細胞動員(參見“造血幹細胞的來源”，關於‘PBPC動員’一節)
造血幹細胞移植後恢復(參見“造血幹細胞移植後的造血支持”，關於‘生長因子支持’一節)
骨髓增生異常綜合徵(myelodysplastic syndrome, MDS)(參見“骨髓增生異常綜合徵血液系統併發症的管理”)
再生障礙性貧血(參見“成人再生障礙性貧血的治療”，關於‘艾曲波帕’一節和“成人再生障礙性貧血的治療”，關於‘標準方案的修訂方案’一節)
某些類型的中性粒細胞減少(參見“兒童和青少年中性粒細胞減少的概述”，關於‘骨髓生長因子’一節和“週期性中性粒細胞減少”，關於‘粒細胞集落刺激因子’一節和“先天性中性粒細胞減少”，關於‘治療’一節)
遺傳性骨髓衰竭綜合徵(參見“兒童和青少年中性粒細胞減少的概述”，關於‘骨髓生長因子’一節和“兒童和青少年遺傳性再生障礙性貧血”和“兒童紅細胞生成減少性貧血”，關於‘Diamond-Blackfan貧血’一節和“Shwachman-Diamond綜合徵”)
HIV感染相關性中性粒細胞減少
慢性貧血(如，腎衰竭、早產、慢性疾病/炎症和HIV感染)(參見“非透析慢性腎臟病患者貧血的治療”和“早產兒貧血”和“慢性病性貧血/炎症性貧血”和“HIV感染的血液系統表現：血小板減少和凝血異常”)
術前使用EPO，以減少其他拒絕輸血個體(如，耶和華見證人)對同種異體紅細胞輸注的需求(參見“The approach to the patient who declines blood transfusion”, section on ‘Erythropoiesis-stimulating agents (ESAs/EPO)’)
TPO可有效增加血小板減少個體的血小板計數，但使用TPO會引起抗TPO抗體導致的重度自身免疫性血小板減少[40]，並且TPO及一種PEG衍生版本(PEG-MGDF)都不再用於臨牀。後來研製出TPO受體激動劑，並用於多種疾病，如免疫性血小板減少症(immune thrombocytopenia, ITP)。(參見“促血小板生成生長因子的臨牀應用”)
用藥劑量和時間安排 — 對於成人，除了外周血祖細胞動員病例的G-CSF推薦劑量爲10μg/(kg·d)外，其他大多數臨牀情況下的推薦劑量爲5μg/(kg·d)[41]；對於重度先天性中性粒細胞減少(severe congenital neutropenia, SCN)嬰兒和兒童，較低劑量G-CSF[約3μg/(kg·d)]可能有效且可維持該劑量。GM-CSF的推薦劑量爲250μg/(m2·d)。將劑量修約至瓶裝規格的整數倍是使成本效益最大化的恰當策略。優選的給藥途徑爲皮下注射。
通常在實施化療後至少24小時纔開始給予G-CSF[42]。正如藥品說明書中所指明的，持續給予G-CSF直至中性粒細胞絕對計數在達到最低點之後超過10,000/μL；這樣做是安全有效的。然而，考慮到患者的便利以及費用問題，足以達到臨牀上中性粒細胞充分恢復的較短用藥時間也是一種合理的替代選擇。在下一週期化療前1日或數日，或者在化療或放療當日，不應給予G-CSF。(參見“G-CSF在成人化療致中性粒細胞減少中的應用(除外急性白血病、骨髓增生異常綜合徵和造血幹細胞移植)”)
EPO用法用量取決於適應證。(參見“非透析慢性腎臟病患者貧血的治療”和“早產兒貧血”和“慢性病性貧血/炎症性貧血”和“HIV感染的血液系統表現：血小板減少和凝血異常”)
促血小板生長因子(如，羅米司亭和艾曲波帕)的用法用量詳見其他專題。(參見“促血小板生成生長因子的臨牀應用”和“兒童免疫性血小板減少症(ITP)：慢性ITP的處理”，關於‘血小板生成素受體激動劑’一節和“成人免疫性血小板減少症：二線治療和後續治療”，關於‘TPO受體激動劑(TPO-RA)’一節和“成人再生障礙性貧血的治療”，關於‘艾曲波帕’一節)
集落刺激因子的毒性
已有多項臨牀試驗檢驗了重組人GM-CSF和G-CSF，發現這兩種因子總體上耐受良好。然而，現已注意到一些問題(如，一過性白細胞減少、全身反應和骨痛)[43,44]。目前關於其他生長因子(如M-CSF和SCF)的資料更有限。
一過性白細胞減少 — 靜脈推注後，GM-CSF和G-CSF在給藥後的最初30分鐘均可誘導一過性白細胞減少。在體外，GM-CSF快速誘導白細胞黏附蛋白CD11b(MO1)在表面表達；其表達伴隨着中性粒細胞聚集的增加[45]。CD11a(LFA-1)和CD11c(gp 150, 95)是細胞表面黏附糖蛋白家族的另2個成員，這兩者有不同的α鏈，但與CD11b有共同的β鏈(CD18)，均不受GM-CSF影響。(參見“Leukocyte-endothelial adhesion in the pathogenesis of inflammation”)
這些發現已通過體內研究得到證實，研究中肉瘤患者接受32μg/(kg·d)或64μg/(kg·d)的GM-CSF[46]。治療後觀察到CD11b顯著增加，這種增加在治療後30分鐘時變得明顯，並持續到治療後12-24小時[46]。
在GM-CSF治療後放射性核素標記的白細胞會被隔離到肺中[47]，這可能是CD11b表達增加誘導的聚集和黏附所致。部分患者中還觀察到呼吸急促和缺氧，特別是靜脈治療持續時間較短的患者。
與上述發現相比，G-CSF並不調節CD11b。因此，G-CSF治療後出現一過性白細胞減少的機制目前尚不清楚。
全身反應 — GM-CSF可以誘發流感樣症狀，包括髮熱、潮紅、不適、肌痛、關節痛、厭食和頭痛，血清氨基轉移酶輕度升高及皮疹也有報道。這些作用通常較輕，可通過給予退熱劑緩解，持續給藥後這些作用消失。
一些患者可能出現致病性中性粒細胞浸潤(急性發熱性嗜中性皮病，或稱Sweet綜合徵)和皮膚壞死性靜脈炎(白細胞破碎性血管炎)[48-52]。隨着細胞因子的繼發性釋放，中性粒細胞的功能上調可能誘導這些併發症。(參見“Sweet綜合徵(急性發熱性嗜中性皮病)的發病機制、臨牀表現及診斷”)
在給予更高劑量時，例如>32μg/(kg·d)靜脈給藥或者>15μg/(kg·d)皮下給藥，可觀察到更嚴重的全身性GM-CSF毒性反應，包括毛細血管滲漏綜合徵，表現爲液體瀦留所致體重增加、心包或胸腔積液、腹水和/或水腫[53,54]。在初期研究中，將GM-CSF輸入小靜脈後觀察到了靜脈炎，而將大劑量GM-CSF輸入中央靜脈後發生過大血管血栓形成[53]。尚未觀察到G-CSF的劑量限制性毒性。
SCF皮下給藥常會導致注射部位反應[55]。因爲已知SCF可以激活肥大細胞，所以SCF還可能引起肥大細胞相關的重度全身性變態反應[56]。
骨痛 — GM-CSF和G-CSF都常常引起輕至中度骨痛，在給藥時或給藥後不久出現。
一項系統評價和meta分析納入了比較G-CSF與安慰劑或不治療來預防化療引起的發熱性中性粒細胞減少的隨機試驗，20%接受G-CSF治療的患者報告了骨痛或肌肉骨骼痛，而對照組中則爲10%(RR 4.0，95%CI 2.2-7.5)[57]。一項回顧性分析納入了比較G-CSF與PEG化G-CSF的隨機試驗中患者水平的數據，發現在前4個化療週期，兩種藥物引起的骨痛發生率相近(任何骨痛：66% vs 62%；3/4級骨痛：8% vs 7%)[58]。
骨痛並不限於癌症患者或接受抗癌治療的患者。在評估G-CSF用於健康的外周血幹細胞供者的研究中，骨痛的發生率爲50%-80%[59]。對美國國家骨髓捐獻項目中的骨痛進行評估發現，使用G-CSF的大多數外周血幹細胞供者(95%)都出現了骨痛；輕度、中度、重度和無法忍受的骨痛分別爲37%、48%、9%和1%[60]。
尚不確定CSF相關骨痛的病因。有人提出骨髓中粒系祖細胞擴增和細胞因子的分泌是促成因素[61]。也有人提出，藥物通過作用於神經元上的CSF受體刺激了痛覺過敏[61]。還觀察到白細胞鹼性磷酸酶和/或血清乳酸脫氫酶偶有升高。
儘管數據有限，但在減少培非司亭誘發性骨痛的頻率及嚴重程度方面，非甾體類抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drug, NSAID)似乎僅輕度有效。一項安慰劑對照試驗證實了這點，該研究納入510例非髓系癌症且無NSAID使用禁忌證的患者，並將患者隨機分配至萘普生組(一次500mg，一日2次，在注射培非司亭的當日開始給藥並持續5-8日)，或者安慰劑組[62]。萘普生顯著降低了骨痛的總體發生率(萘普生組61% vs 安慰劑組71%)及骨痛的持續時間(萘普生組1.92日 vs安慰劑組 2.40日)。重度疼痛(在1-10的評分量表上>5)的發生率下降有統計學意義，但幅度小(萘普生組19% vs 安慰劑組27%)。尚無法識別可預測培非司亭誘導性骨痛發生、嚴重程度的危險因素或預防培非司亭誘導性骨痛的能力。
據報道，對於NSAID治療無效的疼痛，抗組胺藥和阿片類物質治療有效[61]。
抗重組生長因子抗體 — 哺乳動物細胞，即中國倉鼠卵巢(Chinese hamster ovary, CHO)細胞，產生的rhGM-CSF在O-連接和N-連接位點上具有可變性糖基化。不過，用大腸埃希菌(Escherichia coli)產生的GM-CSF爲非糖基化，而酵母菌產生的GM-CSF僅在N-連接位點糖基化。這3種產物似乎效果相同，但Ⅰ/Ⅱ期研究已經報道給予酵母來源GM-CSF的13例患者中有4例產生了針對GM-CSF的抗體[63]。這4例患者都在開始輸注GM-CSF後7日內產生了IgG抗體，其中3例曾接受過一次試驗劑量。根據骨髓集落形成分析，這些抗體是針對GM-CSF分子蛋白骨架位點的非中和性抗體；這些位點通常由O-連接糖基化保護，但會在酵母菌和大腸埃希菌產生的GM-CSF中暴露出來。
據報道，1例給予重組人血小板生成素的癌症患者及給予PEG-MGDF的志願受試者體內檢測到rhTPO抗體[64]。由於觀察到血小板計數的一過性下降，PEG-MGDF的進一步臨牀開發已停止[33,65]。(參見“促血小板生成生長因子的臨牀應用”)
可能刺激惡性腫瘤 — 由於HGF受體是由造血細胞和幾種非造血細胞表達的，有人擔心某些惡性細胞譜系可能對HGF治療發生反應，從而可能使基礎疾病惡化或者在易感個體中觸發惡性腫瘤[66-68]。
該擔憂的一個實例出現在重度先天性中性粒細胞減少(SCN)中，其常染色體隱性遺傳形式爲Kostmann病(HAX1基因突變)。SCN可能與G-CSF受體的獲得性體細胞克隆性突變有關。受累兒童如果在嬰兒期和兒童期早期倖存下來，會面臨MDS和AML的風險。登記資料表明在G-CSF治療的時代這些併發症的發病率爲9.3%[68,69]。據推測G-CSF治療可能增加罹患AML的風險，也許G-CSF受體突變(能夠轉導細胞增殖而非細胞分化信號)的患者更可能發生這種情況[70]。然而，目前尚無證據支持這種假設，因爲AML也可發生於未經治療的患者。研究者認爲更可能是G-CSF治療明顯改善了患者生存情況，從而使潛在白血病易感性得以顯露。(參見“先天性中性粒細胞減少”，關於‘G-CSF受體基因突變’一節)
獲得性再生障礙性貧血倖存者後期出現MDS和AML的風險也會增加。這些疾病的發生與獲得單體7有關，並且已有人關注長期G-CSF治療可能的促成作用[71-73]。例如，有報道顯示1例患者的白血病母細胞對G-CSF敏感，但對EPO或IL-6不敏感[72]。
在再生障礙性貧血患者中，長期G-CSF給藥可能與免疫抑制治療相互作用。在一項納入72例再生障礙性貧血成人患者的研究中，未經環孢素或抗胸腺細胞球蛋白治療的47例患者中有1例發生MDS；與之相比，曾用這兩種藥物中的任意一種治療的25例患者中有4例發生MDS[73]。所有這4例患者都曾接受長期G-CSF治療，累積劑量高於那些未發生MDS的患者。給藥超過1年是發生MDS最重要的單項危險因素。另一項研究觀察到類似結果：50例使用環孢素和G-CSF治療的獲得性再生障礙性貧血患兒中，11例發生MDS或急性白血病，而41例單用其中一種藥物及48例接受骨髓移植的患者中，未見MDS或急性白血病[71]。(參見“成人再生障礙性貧血的治療”)
爲了安全實施“劑量密集”化療方案，可能需在療程之間的短暫間隔期給予G-CSF。然而，如此密集的時間安排可能會增加造血幹細胞存活和增殖的可能性，造血幹細胞可能由於前一療程的化療而發生臨界突變，否則它們本應凋亡或進行DNA修復。
數項觀察性研究報道稱使用CSF與治療相關性髓系腫瘤(AML或MDS)的風險增加有關。一篇納入25項隨機試驗的系統評價探討了該問題。試驗中採用化療聯合(n=6058例患者)或不聯合(n=6746例患者)G-CSF來治療各類腫瘤[74]。在使用G-CSF治療的患者中報道了顯著更多的AML/MDS(43例 vs 22例，RR 1.92，95%CI 1.19-3.07)。然而，在接受G-CSF支持治療的化療患者中，全因死亡率顯著更低(死亡的絕對風險降低了3.4%，95%CI 2.01-4.80)，並且觀察到接受更大劑量強度化療的患者死亡率降低幅度更大。
因此，在化療期間使用髓系生長因子會增加治療相關髓系腫瘤的風險，不過該風險的絕對值較小。在這種情況下使用CSF可能利大於弊[44]。
可能增強HIV複製 — 使用rhGM-CSF而非G-CSF治療，在獲得性免疫缺陷綜合徵(acquired immune deficiency syndrome, AIDS)患者中可能刺激HIV複製，這一點也引起關注。這一現象在應用rhGM-CSF或IL-3處理單個核吞噬細胞的體外實驗中首次得到證實[75]。後來的體外研究顯示，暴露於rhGM-CSF的新鮮人單核細胞的CCR5輔助受體表達上調，且HIV的感染性增強[76]。然而，關於rhGM-CSF治療與HIV複製之間關係的體內研究數據存在衝突。
用於鐮狀細胞綜合徵時的多器官功能衰竭 — 病例報告表明，鐮狀細胞綜合徵患者使用G-CSF會引起鐮狀細胞危象和多器官功能衰竭，至少1例患者已死於這種併發症；其中的鐮狀細胞綜合徵包括純合型鐮狀細胞病、鐮狀細胞病和S/ß+型地中海貧血等。除了極罕見情況，如危及生命的發熱性中性粒細胞減少，這些藥物不用於鐮狀細胞病患者。(參見“鐮狀細胞病的治療和預後概述”，關於‘避免使用粒細胞集落刺激因子’一節)
促紅細胞生成素的毒性
重組人EPO的相關經驗主要來源於終末期腎病所致貧血患者的治療。除高血壓及其相關問題外，頭痛和流感樣綜合徵爲EPO治療最常見的副作用，分別發生於15%和5%的患者[77,78]。流感樣綜合徵的病因目前未知，但抗炎藥對其有效，且似乎不會發生於EPO皮下給藥的患者[79]。(參見“非透析慢性腎臟病患者貧血的治療”和“紅細胞生成刺激劑在慢性腎臟病患者中的低反應性”)
高血壓偶爾會嚴重到足以引起腦病和癲癇發作[80]，是EPO治療最重要的併發症[78,81,82]。接受EPO靜脈給藥的終末期腎病患者中，20%-50%會發生舒張壓升高≥10mmHg[78,82]。EPO皮下給藥後血壓不太可能升高[83]，可能是因爲這種給藥途徑不升高血漿內皮素水平[84]。(參見“慢性腎臟病中紅細胞生成刺激劑引起的高血壓”)
可通過緩慢[85]升高血細胞比容並達到30%-35%的血細胞比容目標來降低高血壓的風險，這一血細胞比容水平足以使症狀緩解，並且不會導致血壓明顯升高[81]。仍然出現高血壓的患者可採用液體清除治療(通過透析，或者當患者僅有慢性腎衰竭時使用利尿劑)和給予抗高血壓藥。應考慮將β-腎上腺素能阻滯劑和血管擴張劑作爲首選藥物，但鈣通道阻滯劑和血管緊張素轉換酶抑制劑也可能有效。對重度病例或其他治療措施無效時，應減少EPO劑量或停用幾周。
據報道，一些血液透析患者產生了針對外源性重組EPO的中和抗體，從而發生獲得性純紅細胞再生障礙性和難治性貧血。(參見“抗紅細胞生成素抗體所致的純紅細胞再生障礙性貧血”)
EPO用於惡性腫瘤患者時的潛在危害詳見其他專題。(參見“紅細胞生成刺激劑在癌症患者貧血治療中的作用”)
未來方向
研究證實，在所有HGF中，G-CSF和EPO這2種譜系特異性因子是臨牀上最有效的粒系及紅系祖細胞和前體細胞刺激劑。G-CSF和EPO已成功用於一過性和慢性骨髓衰竭狀態；一項使用EPO和鐵補充劑的隨機試驗顯示，這種用藥可以減少行全髖關節成形術患者的術後輸血需求[86]。(參見“成人紅細胞輸注：保存、專門處理和輸注注意事項”)
這些後期作用因子與協同作用於幹細胞的因子聯用，必將在採集幹細胞和祖細胞的動員策略中發揮作用[87]。(參見“造血幹細胞的來源”，關於‘PBPC動員’一節)
更好地瞭解控制幹細胞運輸的分子機制將可能有助於對這些事件進行特異性操控。表達於祖細胞的VLA-4及其表達於間質細胞的受體VCAM-1對幹細胞定位於骨髓中的意義可能對幹細胞運輸非常重要[88-90]。這些分子的抗體表明它們在幹細胞歸巢至骨髓以及在幹細胞/祖細胞從骨髓動員至血液方面發揮作用，這一活躍機制似乎需要通過SCF的受體Kit信號通路傳導[91]。
另一種方法是對自我更新可能的操控。例如，通過逆轉錄病毒介導的基因轉移而過度表達HOXB4的小鼠骨髓細胞顯示，其幹細胞活性在體內和體外均出現顯著上調[92]。連續移植研究已顯示，HOXB4轉導的骨髓細胞再生最原始造血幹細胞池的能力大幅增加，導致與連續傳代對照細胞相比，初級以及次級移植受體中可移植的全能造血幹細胞數量增加至50倍。驅動造血發展的其他轉錄因子的過度表達也許能使幹細胞分裂被更成功地操控。
EPO類似物 — 另外一個在未來實現造血系統操控方面有很大前景的領域就是研發能結合特定受體的小分子、肽類或激動性抗體，目的是找到可開發成口服制劑[25,93]或能產生活性更持久分子的高親和力第二代藥物[94]。
在鑑別13和14個氨基酸的EPO模擬肽方面已取得進展[95-97]，通過構建此肽的共價二聚體可顯著增加EPO模擬肽的活性[98-100]。
美國FDA已批准其中一種藥物培奈薩肽(peginesatide或hematide，AF-37702，商品名Omontys)用於治療接受透析的慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)成人患者的貧血；但該藥品隨後因引起超敏反應而被撤出市場[101]。
持續性促紅細胞生成素受體激活劑(continuous erythropoietin receptor activator, CERA)是一種化學合成“持續性”EPO受體激活劑，不同於EPO。目前正在對腎衰竭患者和接受化療的貧血患者進行這種藥物的臨牀試驗[102]。
另一個值得關注的領域是研發口服藥物，其通過干擾EPO生成的氧感受通路來增加內源性EPO生成[103]。脯氨酰羥化酶的抑制可以穩定缺氧誘導因子1α(hypoxia inducible factor 1 alpha, HIF-1α)，該因子對EPO轉錄至關重要；抑制脯氨酰羥化酶也會影響其他的鐵穩態基因，從而降低鐵調素和鐵蛋白水平，並可能避免同時補鐵的需求。當前正在開展一項Ⅲ期研究，其納入慢性腎臟病患者，評估3種脯氨酰羥化酶抑制劑，即daprodustat(GSK-1278863)、羅沙司他(FG-4592)和伐度司他(vadadustat；AKB-6548)。一項Ⅱ期研究納入12例血液透析患者(6例無腎臟)和6例正常志願者，評估了口服活性脯氨酰羥化酶抑制劑FG-2216，發現所有受試者均出現血漿EPO升高[104]。(參見“紅細胞生成的調控”，關於‘缺氧和EPO的表達’一節和“先天性紅細胞增多症和真性紅細胞增多症的分子學發病機制”，關於‘分子學損傷尚未完全闡明的紅細胞增多症’一節)
EPO的非血液學作用 — 研究發現，EPO可能在非造血組織(如，腦和心臟)中發揮重要作用；這使人們很關注EPO是否能成爲神經元和血管系統的新型細胞保護劑[105]。
TPO類似物 — 目前正在深入研究可激活TPO受體(MPL)的小分子，後者可用於治療難治性ITP。(參見“成人免疫性血小板減少症：二線治療和後續治療”，關於‘TPO受體激動劑(TPO-RA)’一節)
目前已有這些藥物治療其他疾病的相關研究，包括化療相關性血小板減少、丙型肝炎相關性血小板減少、再生障礙性貧血，以及MDS。其不良事件輕微(如，頭痛和乏力)；可能存在遠期風險，包括骨髓纖維化/網硬蛋白增加、血栓形成，以及骨髓增生異常患者的原始細胞增加。這些潛在應用詳見其他專題。(參見“促血小板生成生長因子的臨牀應用”和“骨髓增生異常綜合徵血液系統併發症的管理”，關於‘血小板生成素類似物’一節)
總結
重組造血生長因子(HGF)可用於以下臨牀情況(參見上文‘HGF的臨牀應用’)：
•化療後一過性骨髓衰竭
•造血幹細胞和祖細胞動員
•造血幹細胞移植後恢復
•骨髓增生異常綜合徵(MDS)
•再生障礙性貧血
•一些類型的中性粒細胞減少
•遺傳性骨髓衰竭綜合徵
•HIV感染相關性中性粒細胞減少
•慢性貧血(如，腎衰竭、早產、慢性疾病/炎症、HIV感染)
•減少圍術期輸血需求
重組HGF的潛在毒性包括(參見上文‘集落刺激因子的毒性’和‘促紅細胞生成素的毒性’)：
•一過性白細胞減少
•全身反應(如，流感樣症狀、毛細血管滲漏、高血壓和血栓形成)
•產生有害的中和抗體
•可能刺激惡性腫瘤
•可能增強HIV複製
•當用於鐮狀細胞綜合徵時的多器官功能衰竭
具體HGF的功能詳見其他專題，包括促紅細胞生成素(EPO)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)和血小板生成素(TPO)。(參見“造血幹細胞的概述”和“紅細胞生成的調控”和“骨髓細胞生成的調節”和“Megakaryocyte biology and the production of platelets”)
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