1988年1月13日下午1點55分，蔣經國在臺北病逝，終年78歲。
蔣經國在去世之前，早已公開對外界表明蔣家人不再世襲政權，並作出了讓別人接班的實際安排。
這時，李登輝開始活躍起來。之前，他一直以一位學者型官員面貌出現，貌似對官場表現得不是特別熱衷，所以才贏得蔣經國的倚重。
1984年他被蔣經國一手提升爲“副總統”，並順利進入國民黨中常委，成爲蔣經國刻意培植的接班人。
而宋美齡認爲，要捍衛、延續“中華民國”，蔣經國的接班人必須對“中華民國”絕對忠誠，她希望接班人是她信得過的人。宋美齡對李登輝代理國民黨主席表示懷疑。
據當時的國民黨祕書長李煥回憶:蔣經國身後的黨主席一職，按國民黨貫例，應該是由繼位“總統”李登輝兼任。
因此，1988年1月，國民黨中央也是以此慣例來運作李登輝代理黨主席一事的。在達成黨內共識的基礎，國民黨中央完成了中常委們的佈署，並決定於1月27日在中常會推出這封由李煥(時任國民黨祕書長)督軍俞國華(時任“行政院長”)領銜、全體中常委聯署的聯署書。
鑑於宋美齡時任國民黨中央評議委員會主席團的首席主席，1月24日，李煥向宋美齡報告了此事，並將國民黨中央的提案讓宋美齡過目。
不料，1月25日，宋美齡派人送了一封信給李煥，雖然未明說反對李登輝代理黨主席，卻要求按黨章規定，在5個月後的國民黨“13全”(即第13次“全國代表大會”)會上再作決定，而“13全”會召開之前，由“中常委”輪流代行主席職務主持中常會。
1月26日，宋美齡又讓蔣孝勇打電話給俞國華，要求暫緩李登輝代理黨主席案。這讓李煥、俞國華相當爲難，出於顧念與宋美齡的舊情，以及宋美齡的身份，遂有心緩辦，以求周延。
但事實上，當時所有的“中常委都不同意宋美齡的看法。他們反對宋美齡的原因有:一、當時蔣經國沒有培養接班人，“中常委”中無人自信有足夠威望擔此重任，也就是說無人想跟李登輝竟爭。二、都以大局爲重，希望臺灣權力轉移順利，政局穩定，即使國民黨內部、即使忠於國民黨的老臣，也醒悟到新的世代來臨了，蔣家該退出臺灣政治圈了。
事已至此，宋美齡只能放手。宋美齡在得知多數“中常委”不同意她的看法以後，對外表示，這只是她個人的建議，一切遵照“中常會”的決議。
李登輝在1月27日當選代理黨主席後，次日即由蔣緯國陪同，到土林官邸拜謁宋美齡，李向宋行90度鞠躬禮。
當年7月7日，“13全”會上，李登輝順利當選國民黨黨主席後，宋美齡還由李登輝陪同，到黨代表大會會場發表了《老幹新枝》的演講。
蔣經國去世之時，宋美齡已經90多歲，此前她已居住美國11年。
然而，臺灣已翻天覆地，更令宋美齡難以容忍的是“臺獨”勢力的崛起。宋美齡奉蔣遺志，絕不接受分裂中國。
誠如鄧穎超給宋美齡的信中所言:“我與夫人救國之途雖殊，愛國之心則同。”臺灣的政治環境令宋美齡不適，於是，1991年9月，宋美齡赴美。
2000年島內“大選”，宋美齡認可連戰的人品、能力、政策，擔心民進黨“臺獨”執政葬送“中華民國”，擔心宋楚瑜分票讓民進黨得利，於是，在美國簽署一紙親筆信函寄給國民黨，支持國民黨候選人連戰、蕭萬長選臺灣地區最高領導人，這對國民黨基本盤是個極大的鼓舞。
連蕭競選失敗後，連戰誓言進行黨務改革，重新奮起，宋美齡以實際行動表態支持，參加黨員重新登記，並一次繳足1萬元新臺幣黨費。
