2021-07-03Alport综合征（遗传性肾炎）的临床表现、诊断和治疗

Alport综合征（遗传性肾炎）的临床表现、诊断和治疗

克利福德 E 卡什坦，医学博士Tej K Mattoo，医学博士，DCH，FRCP
Richard J Glassock，医学博士，MACP
梅兰妮 S 金，医学博士
贡献者披露

随着新证据的出现和我们的同行评审过程完成，所有主题都会更新。

文献综述当前 截止： 2021 年 6 月。 本主题最后更新时间： 2021 年 2 月 12 日。

介绍Alport 综合征（也称为遗传性肾炎）是一种遗传性进行性肾小球疾病，通常与感音神经性听力损失和眼部异常有关 [ 1 ]。Alport 综合征是一种原发性基底膜疾病，由编码胶原蛋白 IV 蛋白家族几个成员的基因的致病变异引起。

本专题将总结Alport综合征的临床表现、诊断和治疗。Alport综合征的发病机制、遗传学和病理学将单独讨论。(参见“Alport综合征(遗传性肾炎)的遗传学、发病机制和病理学” )

遗传学Alport 综合征是一种遗传异质性疾病，由编码胶原蛋白 IV 的 α-3、α-4 和 α-5 链的基因中的致病变异引起 [ 1 ]。这些胶原蛋白 IV α 链通常位于肾脏、耳蜗和眼睛的各种基底膜中。这些链中的异常导致这些部位的基底膜有缺陷，从而导致这种疾病的临床特征（即进行性肾小球疾病、感音神经性听力损失和眼部异常）。(参见“Alport综合征(遗传性肾炎)的遗传学、发病机制和病理学”，关于‘遗传学’一节和‘临床表现和病程’ )

Alport 综合征的传播可以是 X 连锁的、常染色体隐性遗传或常染色体显性遗传。(参见“Alport综合征(遗传性肾炎)的遗传学、发病机制和病理学”，关于‘遗传学’一节)

●X 连锁传播占受影响患者的大多数，由X 染色体上COL4A5基因的变异引起。

●常染色体隐性疾病占患者Alport综合征10％到15％，并从在任一遗传缺陷产生COL4A3或COL4A4基因。

●常染色体显性遗传病似乎占患者Alport综合征20至30％，源自杂在变型COL4A3或COL4A4基因。

●由于三个基因（COL4A3、COL4A4、COL4A5）中的两个基因的变异，一些家族表现出双基因遗传。

●由于三个基因中的两个（COL4A3、COL4A4、COL4A5）的突变的传递，一些家族表现出双基因遗传。

流行病学据报道，代表所有地理和种族群体的数百个不相关的亲属中都有 Alport 综合征。尽管一般人群的总体发病率未知，但美国的数据表明，Alport 综合征占肾功能衰竭儿童(以前称为终末期肾病)的 3% 和肾功能衰竭成人的 0.2%[ 2 ]。

在接受肾活检的儿童中，Alport 综合征的发生率从 1% 到 12% 不等，具体取决于活检的指征[ 2-5 ]。

在美国，Alport 综合征的基因频率估计为 1:5000 至 10,000，表明美国约有 30,000 至 60,000 名患者[ 6 ]。在瑞典，X 连锁 Alport 综合征的风险估计为每 17,000 名活产男性中就有 1 人 [ 7 ]。

临床表现和过程Alport 综合征的典型表现是基于受累男性 X 连锁疾病的临床表现。这些特征包括进展为肾功能衰竭的肾小球疾病、眼部异常（例如，前透镜）、感音神经性听力损失、男性亲属患有与肾功能衰竭和耳聋相关的血尿的家族史，以及女性亲属患有血尿。

常染色体隐性遗传病患者的临床表现和病程与 X 连锁疾病相似。常染色体显性遗传病患者通常表现出更渐进的肾功能丧失 [ 8,9 ]。感音神经性听力损失和眼部异常在 X 连锁和常染色体隐性遗传的 Alport 综合征中很常见，但在常染色体显性遗传病患者中并不常见。(参见上文‘遗传学’ )

肾脏表现 — Alport 综合征的最初肾脏表现是无症状的持续性镜下血尿，在受累患者的儿童早期出现。由于在常规儿科初级保健中很少进行尿液筛查，因此除非患者因受累的家庭成员而进行筛查或被发现是其他问题的偶然发现，否则可能无法检测到镜下血尿（参见“儿童镜下血尿的评估”，一节关于“无症状的孤立性镜下血尿”）。肉眼血尿可能是最初的表现，通常发生在上呼吸道感染后 [10]]。然而，肉眼血尿的反复发作并不少见，尤其是在儿童时期。到 10 岁时没有血尿的男性不太可能患有 Alport 综合征 [ 2 ]。Alport 综合征患者的 C3 水平正常。

在儿童早期，血清肌酐和血压是正常的。随着时间的推移，会出现蛋白尿、高血压和进行性肾功能不全。X 连锁或常染色体隐性遗传病患者的肾功能衰竭通常发生在 16 至 35 岁之间。在一些家庭中，由于肾功能衰竭被推迟到 45 至 60 岁，病程更加缓慢，尤其是常染色体显性遗传 Alport 综合征。

在患有 X 连锁 Alport 综合征的女性中，肉眼血尿、蛋白尿、听力损失和弥漫性肾小球基底膜 (GBM) 增厚的反复发作与更严重的肾功能障碍和早期肾功能衰竭有关 [ 11 ]。

听力损失 — 双侧感音神经性听力损失在 X 连锁和常染色体隐性遗传 Alport 综合征患者中很常见[ 12,13 ]。听力损失通常从高频范围开始，并随着时间的推移发展到会话语音范围内的频率。一项针对 X 连锁疾病家庭的研究报告称，听力测试发现 85% 的受累男性和 18% 的女性杂合子在 15 岁时出现听力损失 [ 10 ]。一般来说，听力损失的速度类似于肾功能不全的进展，尽管对助听器无反应的完全听力损失是罕见的。

眼部表现 — 据报道，Alport 综合征患者存在几种涉及晶状体、视网膜和角膜的眼部缺陷[ 14,15 ]。

●晶状体 – 由于晶状体囊变薄，前晶状体是晶状体前部的规则锥形突起（图1）。它发生在 20% 到 30% 的患有 X 连锁 Alport 综合征的男性中，并且是该疾病的特征。扁桃体可能因包膜下白内障的存在而变得复杂，这可能导致视力丧失。(参见“儿童白内障”。)

●视网膜 – 视网膜改变通常无症状，当有前透镜时，它们总是存在 [ 16 ]。这些变化包括位于中央凹区域周围视网膜表面的双侧白色或黄色颗粒（也称为点和斑点或斑点视网膜病变）[ 17 ]。这些发现也适用于 Alport 综合征。一些患者出现了视力受损的黄斑裂孔 [ 18 ]。

●角膜 – Alport 综合征患者的角膜变化可能包括后部多形性营养不良和复发性角膜糜烂，这会导致严重的眼痛。

平滑肌瘤病 — 平滑肌瘤是良性肿瘤，其特征是呼吸道、胃肠道和女性生殖道内的内脏平滑肌过度生长。在 2% 到 5% 的 X 连锁 Alport 综合征患者中发现了它们，这些患者在COL4A5的 5' 端有染色体微缺失，延伸到相邻的COL4A6基因 [ 19,20 ]。

动脉疾病 — 据报道，相对年轻的男性患者会出现胸主动脉和腹主动脉瘤，还有一例颅内动脉瘤[ 21-23 ]。

表型-基因型相关性 — 进行性肾功能障碍的发生速度至少部分取决於潜在的变异。由于截短变异（例如缺失和无义突变）导致的 X 连锁 Alport 综合征患者的疾病进展（肾脏和肾外）比错义突变的患者进展更快 [ 2,24-28 ]。

以下对 X 连锁 Alport 综合征家族的综述说明了这一点，这些综述证明了肾衰竭与COL4A5 基因变异类型之间的相关性。

●在对 195 个欧洲家庭进行的第一项研究中，具有错义变异、剪接位点变异和大缺失、无义或移码变异的男性患者在 30 岁时发生肾衰竭的风险分别为 50%、70% 和 90%。27 ]。COL 4 A 5 基因的大规模重排或任何改变该基因阅读框的突变也与听力损失的较早发作和前透镜的较高发生率有关 [ 27 ]。

●在来自美国的 175 个家庭的第二项研究中，具有错义、剪接位点和截短变异的男性患者肾功能衰竭的平均发病年龄分别为 37、28 和 25 岁 [ 28 ]。靠近基因 5' 端的变体与更年轻的肾功能衰竭有关，并且与靠近 3' 端的变体相比，眼部变化和听力损失的风险增加。具有剪接或截短变异的患者也更有可能出现眼部异常和听力损失。

患有 X 连锁疾病的杂合女性 — 患有 X 连锁 Alport 综合征的女性是COL4A5基因变异的杂合子。由于裂解，它们具有一系列临床发现，每个细胞只有一个 X 染色体处于活动状态。结果，大约一半的细胞将表达突变的COL4A5基因，而其余细胞将表达正常的COL4A5基因，导致变异表型通常不如受影响的男性严重。

一项对已证实COL4A5突变的女性杂合子自然史的研究表明了这一点[ 29 ]。在 195 个受累家庭中随访的女性杂合子中，40 岁之前肾功能衰竭的发生率为 12%，而受累男性为 90% [ 27 ]。随着年龄的增长，这些女性患进行性肾病的风险增加，到 60 岁时发生肾功能衰竭的可能性为 30%。然而，这可能被高估了，因为大约三分之一的女性（很可能受影响较轻）失去了随访。具有相同基因型的家族成员之间的表型存在差异，这很可能是由于裂解导致基因表达的变异性。

女性杂合子慢性肾脏病的危险因素包括儿童期偶发性肉眼血尿、感音神经性耳聋、蛋白尿，以及肾活检发现与 Alport 综合征相关的特征性基底膜 (GBM) 分层 [ 29-32 ]。相比之下，到 30 至 40 岁只有无症状血尿的女性杂合子患肾衰竭的风险相对较小。

其他 — 已经描述了 一种连续基因综合征，包括 X 连锁 Alport 综合征、中面部发育不全和由涉及COL4A5基因和邻近基因的染色体微缺失引起的智力障碍[ 33 ]。

诊断Alport 综合征的诊断是通过分子遗传学检测或皮肤或肾脏活检做出的。算法一) [ 34 ]。

如果成本不是问题，我们更喜欢使用分子遗传下一代测序分析来确认 Alport 综合征的诊断。算法一)：

●有持续性血尿和/或肾功能衰竭家族史的个体，尤其是男性患者

●无论家族史如何，患有慢性肾脏病 (CKD) 和感音神经性耳聋和/或特征性眼部表现的患者

分子遗传学检测 — 分子遗传学检测是首选的诊断方法，因为它是无创的，并且具有高度的敏感性和特异性[ 35,36 ]。由于肾脏疾病的进展速度可能取决於潜在的特定变异，分子分析可以提供比肾脏或皮肤活检更可靠的预后信息。

新一代测序允许同时分析COL4A3，COL4A4和COL4A5筛选的时间和成本[基因，并提供了优势37-39 ]。COL4A5基因的大尺寸和高 GC 含量使基因组 DNA 的直接突变分析在技术上变得困难。此外，基因组 DNA 的分析可能无法检测到大的基因重排或剪接位点突变 [ 40,41 ]。

分子检测的选择是根据是否有Alport综合征的家族史（算法一)：

●对于有 Alport 综合征家族史并确认突变的患者，首选对推测的基因变异进行靶向检测。如果靶向突变分析显示患者具有与 Alport 综合征患者家属相同的遗传变异，则可确认 Alport 综合征的诊断。对于靶向突变分析未检测到与 Alport 综合征患者家属相同的基因突变的患者，进行肾活检以进行诊断。

●对于由于特征性非肾脏表现（眼部和感音神经性耳聋）或血尿或肾功能衰竭家族史而可能患有 Alport 综合征的无家族史的患者，进行新一代 DNA 测序。对于未检测到致病性变异的患者，进行肾活检以进行诊断。

编码序列（即 mRNA）的直接突变（靶向）分析，而不是基因组 DNA，可能为检测剪接位点突变提供了一种更省力、更灵敏的方法 [ 41-44 ]。由于COL4A5 mRNA 在皮肤和发根中表达，因此对来自这些部位的细胞进行分析可能允许进行相对无创的诊断测试，但可能无法在商业上获得 [ 41,45,46 ]。

基因检测可能有益的其他适当环境包括以下 [ 47 ]：

●产前诊断。

●在活检不能明确诊断的患者中确认或排除疾病。

●绝对排除无症状女性的杂合状态。

●当谱系和免疫组织化学分析无法区分 X 连锁和常染色体疾病时。

有关 Alport 综合征分子检测的最新信息可在www.genereviews.org（2017 年 4 月 24 日访问）和莱顿开放变异数据库 (LOVD) 上获得。随着分子检测成本的降低和可用性的提高，此类检测的适应症可能会扩大。

肾脏和皮肤活检 — 在肾脏活检标本中，电子显微镜检测到肾小球基底膜 (GBM) 致密层纵向分裂的特征性发现可诊断 Alport 综合征。图1A-B）。然而，在年轻患者中，这种层状 GBM 的特征外观可能不存在。例如，在患有 X 连锁 Alport 综合征的男性中，GBM 出现分裂的比例从 10 岁的大约 30% 增加到 30 岁的 90% 以上 [ 48 ]。GBM 衰减常见于患有 X 连锁 Alport 综合征的年轻男性、患有 X 连锁 Alport 综合征的年轻和成熟女性、患有常染色体隐性遗传性 Alport 综合征的年轻男性和女性以及所有常染色体显性遗传 Alport 综合征患者。(参见“Alport综合征(遗传性肾炎)的遗传学、发病机制和病理学”，关于‘组织学改变’一节)

如果对胶原 IV 进行免疫染色并证明 GBM 的 α-3、α-4 和/或 α-5(IV) 链缺失或分布异常，则可以在没有超微结构的血尿患者中做出诊断发现层状 GBM（图2）。例如，免疫染色表明大约三分之二的男性患者肾小球基底膜中的 alpha-3、alpha-4 和 alpha-5 (IV) 链没有染色，并且在许多患有 X 连锁的受累女性中不连续分布。阿尔波特综合征。Bowman 囊和远端小管基底膜也可能显示 alpha-3、alpha-4 和 alpha-5 链的异常免疫染色。(参见“Alport综合征(遗传性肾炎)的遗传学、发病机制和病理学”，关于‘免疫染色’一节)

诊断疑似 X 连锁 Alport 综合征儿童的一种侵入性较小的潜在方法是使用市售的针对 α-5(IV) 链的单克隆抗体进行皮肤活检。图2) [ 2,47,49-52 ]（参见“Alport 综合征（遗传性肾炎）的遗传学、发病机制和病理学”，关于‘皮肤’一节）。如果该蛋白质在男性中明显不存在（或在女性中明显嵌合），则可以诊断为 X 连锁 Alport 综合征，并应进行分子检测（如果有）。如果测试表明 alpha-5(IV) 链表达正常，则患者具有以下情况之一：

●COL4A5基因中的一种变异，允许沉积功能异常但抗原性正常的 α-5(IV) 链，这种情况发生在大约 30% 的 X 连锁疾病男性患者中。

●常染色体Alport综合征与无论是在异常COL4A3或COL4A4基因。

●另一种紊乱。

在这些不确定的情况下，Alport 综合征的诊断随后可以通过肾活检并分析肾脏中的胶原蛋白 IV 表达或通过分子遗传学检测来确认或排除。如果皮肤活检结果模棱两可，并且由于进行性肾脏疾病的迹象（例如高血压、蛋白尿或血浆肌酐浓度升高）而需要进行诊断，也应进行肾活检。(参见“Alport综合征(遗传性肾炎)的遗传学、发病机制和病理学”，关于‘皮肤’一节)

在多达 15% 的病例中，没有明确的肾脏疾病家族史 [ 24 ]，诊断依据是 GBM 的特征性分层、皮肤或肾脏中异常的 IV 型胶原蛋白免疫染色，或确定了致病性变体在COL4A3，COL4A4，或COL4A5通过分子遗传分析。这些情况下，可以表示从头在变体COL4A3，COL4A4，或COL4A5基因，或常染色体隐性疾病[ 53 ]。

鉴别诊断Alport 综合征通常通过与肾功能衰竭和耳聋相关的血尿阳性家族史与其他持续性肾小球血尿的主要原因区分开来。儿童镜下血尿的其他肾小球疾病包括 IgA 肾病，其家族史通常为阴性；和“薄基底膜肾病”（TBMN），其中血尿家族史可能呈阳性，但肾功能衰竭和耳聋通常不存在或发生在生命较晚的时候。然而，一些专家在该领域包括笔者认为TBMN为常染色体显性遗传Alport综合征，因为这些患者通常有在杂合变型COL4A3或COL4A4基因[ 1]。此外，正常的 C3 水平可将 Alport 综合征患者与 C3 肾小球肾病患者区分开来。(参见上文“薄基底膜肾病(良性家族性血尿)”和‘诊断’和“成人孤立性和持续性肾小球血尿” )

如上所述，Alport 综合征的诊断通过皮肤或肾脏活检或分子遗传学检测与其他肾小球疾病相鉴别。Alport 综合征的特征在于肾活检样本中存在肾小球基底膜 (GBM) 分层的特征性发现或免疫染色发现的胶原蛋白 IV 异常，或通过鉴定COL4A3、COL4A4或COL4A5。如上所述，具有或不具有FSGS与患者薄肾小球基底膜COL4A3，COL4A4，或COL4A5变体被正确诊断为Alport综合征。

在一些常染色体显性遗传性肾小球病和感音神经性耳聋的家族中，已经描述了巨血小板减少症（伴有大或巨大血小板的血小板减少症）。当与白细胞胞质包涵体相关时，这种复合体被称为 Epstein 综合征或 Fechtner 综合征。这些疾病已被定位到 22 号染色体，并且是由编码非肌肉肌球蛋白重链 9 ( MYH9 )的基因变异引起的。该基因的变异也会导致塞巴斯蒂安综合征（另一种巨大的血小板疾病）和非综合征遗传性耳聋。这些疾病将单独讨论。(参见“儿童血小板减少症的原因”，关于‘大或巨大血小板’一节)

因此，Epstein 和 Fechtner 综合征代表了由非胶原基因变异引起的不同疾病，而不是常染色体显性遗传 Alport 综合征的变异。在一些患者中，可能存在让人联想到 Alport 综合征的超微结构变化。然而，Epstein 或 Fechtner 综合征患者的 IV 型胶原蛋白免疫染色是正常的。

管理对于发生肾功能衰竭的患者，肾移植是肾脏替代治疗的首选方式。

目前没有针对 Alport 综合征的特定治疗方法。然而，有证据表明使用血管紧张素拮抗剂有利于减缓肾脏疾病的进展。

我们的方法 — 我们的管理方法遵循 Alport 综合征研究合作组织制定并最近更新的治疗 Alport 综合征的临床实践共识建议 [ 54,55 ]。它由以下部分组成：

●一旦诊断出 Alport 综合征或从一岁开始，对高危儿童进行微量白蛋白尿和蛋白尿的年度监测。

●对于 X 连锁 Alport 综合征男性患者和常染色体隐性 Alport 综合征男性和女性患者，在诊断时提供血管紧张素阻断治疗。如果诊断是在婴儿期，则停止治疗直至患者 12 至 24 个月。

药物的选择和剂量基于 ESCAPE 和 EARLY-PROTECT 试验的数据 [ 56,57 ]。我们更喜欢使用长效血管紧张素转化酶抑制剂，如雷米普利或赖诺普利，它们需要每天给药一次。

•对于雷米普利，初始剂量为 1.6 mg/m ² /天，在三到四个月内增加至最大剂量 6 mg/m ² /天或直至达到最大耐受剂量。

•对于赖诺普利，初始剂量为 0.2 mg/kg/天，然后增加至最大剂量 10 mg/天）或直至达到最大耐受剂量。

对于儿科患者，雷米普利和赖诺普利的剂量应随着孩子的成长而调整，以保持基于体重的恒定剂量。

对于在开始治疗时尚未出现白蛋白尿或蛋白尿的患者，升级方案不依赖于尿白蛋白或蛋白质测量值，而是基于患者的耐受性。

对于诊断时有蛋白尿的患者，使用相同的升级策略。(参见“成人尿蛋白排泄的评估和孤立性非肾病蛋白尿的评估”，关于‘测量尿白蛋白的问题’一节和‘表型-基因型相关性’ )

如果在最大剂量雷米普利或赖诺普利给药后尿蛋白-肌酐比值仍然大于 1.0 mg/mg ，则可以使用血管紧张素受体阻滞剂加用双重血管紧张素阻滞剂。在一小群儿科患者中，以 0.8 mg/kg/天的初始剂量添加氯沙坦可使尿蛋白水平降低约 60% [ 58 ]。根据两个小型病例系列研究的结果，在血管紧张素阻断剂的基础上加入醛固酮抑制剂也减少了 Alport 综合征患儿的蛋白尿 [ 59,60 ]。

我们建议接受血管紧张素阻断治疗的患者每 6 个月检测一次血清电解质、肾功能和尿白蛋白和/或蛋白质，对更晚期的慢性肾病患者进行更密切的监测。根据我们的经验，在接受血管紧张素阻断剂治疗且肾功能正常的 Alport 综合征患者中，高钾血症并不常见。对于发生高钾血症的患者，管理选择包括限制饮食钾含量、使用钾螯合剂（如patiromer）以及减少或停止血管紧张素阻滞。(参见“儿童高钾血症的管理”，关于‘慢性高钾血症’一节)

●在患有 X 连锁 Alport 综合征的女性和患有常染色体显性遗传的 Alport 综合征的男性和女性中，当患者出现持续微量白蛋白尿（尿微量白蛋白/肌酐比 >30 mg/g。我们建议使用与雷米普利相同的给药方案和赖诺普利，与 X 连锁 Alport 综合征男性一样。经期女性患者必须采取有效的避孕措施，以预防妊娠期间血管紧张素阻断继发的胎儿病。

●支持性– 采取其他支持性措施来预防和治疗慢性肾脏病的并发症，这些将单独讨论。(参见“儿童慢性肾病：治疗概述”。)

●对于发生肾功能衰竭的患者，肾移植是优于透析的选择。然而，如上所述，发生抗 GBM 抗体疾病的风险很小，但并非微不足道。

●支持措施用于听力损失（例如助听器）和眼部损伤，因为没有纠正听力损失和眼部缺陷的干预措施。

肾素-血管紧张素阻滞剂 — 多项研究表明，肾素-血管紧张素 (RAS) 阻滞剂治疗可减少蛋白尿，并降低 Alport 综合征患者的肾小球硬化率和疾病进展[ 61-66 ]。其他数据表明，对于微量白蛋白尿但尚未出现明显蛋白尿的患者，早期 RAS 阻断治疗有益且安全[ 56 ]。因此，更新了 Alport 综合征研究合作组织的临床实践建议以启动早期干预 [55]]。这些指南建议在男性 X 连锁 Alport 综合征和常染色体隐性遗传性 Alport 综合征男性和女性（无论是否有微量白蛋白尿或蛋白尿）以及 X 连锁 Alport 综合征女性和男性诊断时开始 RAS 阻断如果有持续微量白蛋白尿，常染色体显性遗传 Alport 综合征的女性。(参见“成人非糖尿病慢性肾脏病的抗高血压治疗和进展”和“儿童和青少年高血压的非紧急治疗”，关于‘ACE抑制剂’一节)

●在对 Alport 综合征患者进行的一项平均持续时间超过 20 年的大型 Alport 综合征患者研究中，一项回顾性分析发现，与从未接受过此类药物治疗的患者相比，对于蛋白尿和肾功能正常的患者，开始使用 ACEI 会延迟透析。治疗或仅在肾功能受损时才接受治疗（透析开始的平均年龄分别为 40、22 和 25 岁）[ 63 ]。在随后的一项前瞻性报告中，RAS 阻断疗法也可有效预防 IV 型胶原基因杂合突变的常染色体或 X 连锁 Alport 综合征 (AS) 患者肾功能恶化的进展 [ 65 ]。

●在一项针对日本 X 连锁疾病患者的大型回顾性研究中，RAS 阻断疗法与肾衰竭（以前称为终末期肾病）发生延迟有关 [ 66 ]。RAS 阻断疗法暴露与未暴露延迟肾衰竭的截断（中位年龄 28 岁 vs 16 岁）和非截断突变（中位年龄 50 岁 vs 33 岁）。

环孢素 — 关于环孢素对改善肾脏存活率的益处的数据尚无定论，并且环孢素与肾毒性有关。因此，在进一步的数据证明环孢素治疗有益之前，我们不建议将该药物用于 Alport 综合征患者以减缓肾脏疾病的进展。

在人类中，环孢素治疗的不受控制的研究产生了不同的结果。在一项西班牙研究中，8 名患者的随访年龄在 15 至 27 岁不等，在平均持续 8.4 年的环孢素治疗后，血清肌酐值与治疗前测量值相比保持稳定 [ 67 ]。此外，与基线值相比，患者的蛋白尿程度较低或相当。相反，一项针对 9 名法国患者的研究报告称，环孢素治疗可抑制蛋白尿，但会降低肾小球滤过率并可能加速肾纤维化 [68]]。在对患有 Alport 综合征的意大利儿童进行的一项非对照研究中，环孢素治疗可暂时减少蛋白尿，但并不能防止随后的肾功能下降 [ 69 ]。

在 X 连锁 Alport 综合征的犬模型中，环孢素治疗未能减少蛋白尿，但导致肾脏存活时间更长 [ 70 ]

肾移植 — Alport 综合征患者通常具有良好的肾移植结果。由于供肾具有正常的肾小球基底膜 (GBM)，移植的移植物中不会发生复发性疾病。然而，抗肾小球基底膜抗体病（抗 GBM 抗体病）发生在大约 3% 的接受移植的受影响男性中。

抗 GBM 抗体疾病 — 由于临床抗 GBM 抗体疾病的发病率较低，因此Alport 综合征患者不存在肾移植禁忌症 [ 43 ]。大约 3% 的移植男性会出现新发抗 GBM 抗体疾病（也称为 Alport 移植后肾炎）[ 16,24,49,71-77 ]。在患有 X 连锁疾病的男性中，抗体主要针对 alpha-5(IV) 链，但在一些患者中也发现了针对 alpha-3(IV) 链的抗体 [ 26,71,74,77-79 ] . 在发生 Alport 移植后肾炎的常染色体隐性 Alport 综合征患者中，抗 GBM 抗体的主要靶点是 α-3(IV) 链。79,80 ]。常染色体显性遗传 Alport 综合征患者在肾移植后似乎不会增加新发抗 GBM 疾病的风险。

绝大多数 Alport 移植后肾炎病例发生在男性身上。这与以下假设一致，即即使是发生肾衰竭的女性杂合子也会有一些细胞合成和分泌正常的 α-5(IV) 链，因此移植的肾脏不会向这些患者表达新的抗原表位。然而，Alport 移植后肾炎已在患有常染色体隐性遗传疾病的女性中出现 [ 80,81 ]。在这些患者中，抗 GBM 抗体主要针对 alpha-3(IV) 链。

尽管抗 GBM 抗体疾病通常发生在移植后的第一年，但移植与出现 Alport 移植后肾炎之间可能会间隔数年 [ 49 ]。受影响的患者通常具有循环中的抗 GBM 抗体，多达四分之三的患者可能会发生新月体性肾小球肾炎和移植物丢失 [ 49,72,73 ]。

Alport 移植后肾炎早期诊断的关键是获得具有免疫荧光的同种异体移植活检的低阈值，这表明 IgG 沿肾小球毛细血管和偶尔远端肾小管呈线性沉积的特征性发现。临床医生不应仅仅依赖商业抗 GBM 检测，因为它们已优化用于检测针对 Goodpasture 抗原的抗体，而不是针对 alpha5 IV 链的抗体。(参见“抗GBM(Goodpasture)病的发病机制、临床表现和诊断”，关于‘评估和诊断’一节)

血浆置换术和甲基强的松龙和环磷酰胺的免疫抑制最初用于治疗原发性抗 GBM疾病，但对移植后疾病的益处有限，但可能有帮助 [ 49 ]。在我们的中心，我们联合血浆置换术和环磷酰胺治疗原发性抗 GBM 疾病患者。这些患者的再移植与高复发风险相关（一份报告中有八分之七）[ 49 ]。(参见“抗 GBM (Goodpasture) 病：治疗和预后”。)

对于因 Alport 移植后肾炎而失去第一次移植物的患者的最佳管理以及是否应进行第二次移植尚不确定。在随后的移植中复发率很高 [ 44,78 ]，但已经报道了成功再移植的孤立案例 [ 72 ]。

目前尚不清楚为什么只有部分患者在移植后会出现抗 GBM 抗体疾病。在 X 连锁疾病患者中，特定类型的突变可能是发生抗 GBM 抗体疾病的重要因素。COL4A5变异体患者的风险似乎最大，这些变异体阻止了 α-5(IV) 链的合成 [ 73,75,78 ]。对移植后抗 GBM 疾病的 Alport 患者的一项综述说明了这一点，该综述报告 54%（13 名中的 7 名）抗 GBM 疾病患者的COL4A5基因有大量缺失，而所有患者的缺失频率为 16%。 Alport 综合征 [ 75 ]。

然而，单独的COL4A5基因缺失似乎不足以在肾移植后引起抗 GBM 疾病。在一项研究中，7 名COL4A5缺失且 α-5(IV) 链完全缺失的患者中只有 1 名在肾移植中发生了抗 GBM 疾病 [ 26 ]，这表明除了暴露于先前未见抗原之外的其他因素必须参与其中。宿主潜在基因缺陷、免疫反应因素（如抗原呈递）和免疫抑制之间复杂的相互作用都是移植后抗 GBM 疾病发展中必须考虑的因素 [ 82 ]。

激活免疫系统细胞臂的能力差异可能是只有一些患者会患上 Alport 移植后肾炎的另一个原因。一项研究评估了移植后疾病发生或未发生的 Alport 综合征患者抗 GBM 抗体形成的变化（分别为 12 和 10 名患者）[ 42 ]。两组中的所有患者都显示出针对胶原蛋白 α 3、4 或 5 链的一些抗体组合，并且两组之间的抗体表达模式没有差异。还注意到一些 Alport 患者出现移植 GBM 的线性 IgG 染色，但没有伴随 C3 沉积、肾小球肾炎或同种异体移植物功能障碍的证据 [72]]。这些数据表明，非体液免疫因素有助于移植后抗 GBM 疾病发生频率的变化。

活体相关供体 — 由于 Alport 综合征是一种家族性疾病，因此必须仔细评估 Alport 患者的潜在活体相关肾脏供体[ 83-85 ]。

●没有血尿的 X 连锁 Alport 综合征患者的男性亲属是合适的候选人。

●女性谁是杂X连锁Alport综合征应该不会是一个捐助者，除非：

•他们是无症状的，没有血尿的证据（大约占个体的 5%），并且理解并接受每次怀孕有 50% 的风险传播COL4A5变异。这意味着，如果他们在生育前将肾脏捐赠给男性亲属，女性随后就不能成为受影响儿子的捐赠者。

•他们年龄超过 45 岁，尿蛋白排泄正常，听力图听力正常，肾功能正常。然而，他们将是最后的捐助者。

●男性和女性谁是杂合的COL4A3或COL4A4变异可能是合适的供体与常染色体隐性遗传Alport综合征收件人，如果他们有正常的尿蛋白，肾功能。但是，如果杂合状态与 CKD 或肾功能衰竭有关，则不建议捐赠。

总结和建议Alport 综合征是一种遗传异质性疾病，由编码胶原 IV 的 α-3、α-4 和 α-5(IV) 链的基因突变引起，可以通过 X 连锁、常染色体隐性或常染色体显性时尚。(参见上文‘遗传学’ )

临床特征和诊断

●胶原 IV 的 alpha-3、alpha-4 或 alpha-5(IV) 链异常会导致肾小球、眼睛和内耳的基底膜受损，从而导致 Alport 综合征的临床表现。

●Alport 综合征的典型表现是基于受累男性 X 连锁疾病的临床表现。这些特征包括进展为肾功能衰竭的肾小球疾病、眼部异常（例如前透镜）、感音神经性听力损失以及肾功能衰竭和听力损失的阳性家族史。

●常染色体隐性遗传病患者的临床表现和病程与 X 连锁疾病相似，而常染色体显性遗传病患者的肾功能恶化较慢，不太可能出现感音神经性耳聋和眼部异常。(参见上文‘临床表现和病程’ )

●Alport 综合征最初的肾脏表现通常是无症状的镜下血尿。肉眼血尿也可能是一个表现，这可能发生在上呼吸道感染之后。儿童早期的血清肌酐和血压正常，但随着时间的推移会出现进行性功能不全、高血压和蛋白尿增加。肾功能衰竭通常发生在 16 至 35 岁之间患有 X 连锁疾病的受累男性中，但在某些家庭中病程更为缓慢。(参见上文‘肾脏表现’ )

●患有 X 连锁 Alport 综合征的女性是COL4A5基因变异的杂合子，并且由于细胞裂解而具有一系列临床发现，其中每个细胞只有一个 X 染色体处于活动状态。(参见上文‘患有X连锁疾病的杂合女性’ )

●Alport 综合征的诊断是通过分子遗传学分析（如果成本不成问题，首选），或具有 Alport 综合征特征性发现的皮肤或肾脏活检。算法一）。(参见上文‘诊断’ )

治疗

●没有特定的治疗方法可以纠正 Alport 综合征的潜在缺陷。

●在患有 Alport 病和明显蛋白尿的患者中，血管紧张素阻断治疗降低了蛋白质排泄率，似乎可以减缓疾病的进展。因此，一旦诊断出 Alport 综合征，就会立即对微量白蛋白尿和蛋白尿进行年度监测。我们建议使用血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂 (ARB) 对 Alport 病患者进行早期肾素-血管紧张素 (RAS) 阻断（2B 级）。(参见上文‘肾素-血管紧张素阻断剂’和“儿童和青少年高血压的非紧急治疗”，关于‘ACE抑制剂’一节)

●我们不建议对 Alport 综合征患者进行环孢素治疗（2C 级）。环孢菌素尚未显示出降低肾脏疾病进展的速度，并且具有显着的副作用，包括环孢菌素毒性。(参见上文‘环孢素’ )

●出现肾衰竭（慢性肾病 5 期）的 Alport 综合征患者可以进行透析或移植。

●肾脏替代治疗的首选方式是肾移植。移植中不会发生复发性疾病（因为供体肾小球基底膜 [GBM] 是正常的）；然而，大约 3% 的移植雄性会出现新的抗 GBM 抗体疾病。(参见上文‘肾移植’和‘抗GBM抗体疾病’ )

●支持措施用于受影响患者的听力损失（例如，助听器）和眼部损伤。

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