AutoDock4和AutoDockTools4：具有選擇性接收器靈活性的自動對接

自動對接已廣泛用於結構/功能分析和分子設計中的生物分子複合物的預測。提供了數十種有效方法，在分子表示，能量評估和構象採樣中採用了不同的權衡取捨，從而以合理的計算量提供了預測。 AUTODOCK結合了經驗自由能力場與拉馬克遺傳算法，提供與關聯的預測自由能結合構象的快速預測。
在我們手中，AutoDock3已被證明對我們研究的大約一半複合物有效。其餘的一半在結合時顯示受體的顯着運動，因此需要在受體中進行更復雜的運動模型，通常在AutoDock3外部執行。這裏描述的新版本的AutoDock-AutoDock4-結合了受體中指定側鏈的顯式構象建模來解決此問題。此功能還爲分析共價連接的配體提供了一種有效的方法。
AutoDock4概述: 自1990年發佈以來，10 AutoDock已被證明是一種有效的工具，能夠快速，準確地預測配體與大分子靶標的結合構象和結合能。9，11 - 14爲了允許提供給蛋白質周圍的配體的大構象空間的搜索，使用AUTODOCK基於網格的方法，以允許構象試驗的結合能的快速評估。在這種方法中，目標蛋白被嵌入網格中。然後，將探針原子順序放置在每個網格點處，計算探針與目標之間的相互作用能，並將該值存儲在網格中。然後，在對接仿真期間，可以將這個能量網格用作查找表。 AutoDock4使用半經驗自由能力場來預測小分子與大分子目標的結合自由能。力場的開發和測試已在其他地方進行了描述。11力場基於一個綜合的熱力學模型，該模型允許將分子內能併入預測的結合自由能。通過評估束縛狀態和未束縛狀態的能量來執行此操作。它還結合了新的基於電荷的去溶劑化方法，該方法使用了一組典型的原子類型和電荷。該方法已對一組188種具有已知結構和結合能的蛋白質-配體複合物進行了校準，在交叉驗證研究中，預測結合自由能的標準誤差約爲2-3 kcal / mol。
受體靈活性: AutoDock4允許以與配體相似的方式對蛋白質的特定部分進行完全靈活的建模。使用者選擇與蛋白質分離的特定側鏈。在模擬過程中，對它們進行了明確處理，並允許使用與探索柔性配體構象空間相同的方法圍繞扭轉自由度旋轉。蛋白質的剩餘部分使用前面所述的親和力網格表示。
共價對接的方法: 我們已經開發並測試了兩種對接共價連接的複合物的方法：基於網格的方法和對靈活側鏈方法的修改。基於網格的方法爲共價配體的連接位點計算了一個特殊的圖。高斯函數的構造是在附着點處具有零能量，並且在周圍區域處有陡峭的能量懲罰。然後通過在配體中爲形成共價鍵的原子分配特殊的原子類型來執行對接分析。對接模擬將這個原子放置在高斯井中。一個警告是，這種方法不會將共價連接的幾何形狀限制在合理的鍵角上。爲了克服此限制，我們使用兩個高斯網格測試了該方法，以定義在共價連接過程中形成的鍵。請注意，
我們還測試了使用柔性側鏈方法對接共價配體的方法。在這種情況下，通過將配體的理想座標重疊到蛋白質上的適當鍵上，可以創建一個配體連接到蛋白質上適當的側鏈的座標文件。然後，在對接模擬過程中將這種側鏈-配體結構視爲柔性的，搜索扭轉自由度以優化與其餘蛋白質的相互作用。
AutoDockTools概述: 隨着AutoDock3的發佈，很明顯，座標準備，實驗設計和分析的任務需要有效的圖形用戶界面，才能使AutoDock成爲可廣泛使用的工具。AutoDockTools就是爲了滿足這一需求而創建的。AutoDockTools使用一組指導用戶進行質子化，計算電荷以及指定配體和蛋白質中的可旋轉鍵的方法來簡化輸入分子文件的格式.
AutoDockTools存在於用於分子建模的豐富工具集中，即Python Molecular Viewer（PMV）。PMV是一個免費分發的基於Python的分子查看器。
依賴基於網格的能源評估是AutoDock4的主要限制。要求在對接模擬過程中允許快速評估結合能，但這對目標大分子的表示提出了嚴格限制：必須將網格中包含的所有原子視爲剛性原子。特定側鏈的離網建模是將有限的靈活性納入此範式的一種方法，此處顯示的結果表明，在某些情況下它將是有效的。但是，增加柔韌性帶來了幾個問題：由於必須通過完整的成對能量評估來評估柔韌性區域，因此受體能量的計算更加計算密集；並且構象空間較大，因此存在更多的構象空間誤報的可能性。，允許在對接模擬不同程度的複雜程度。