Qi, X. et al. Gut microbiota–bile acid–interleukin-22 axis orchestrates polycystic ovary syndrome. Nat Med 25, 1225–1233 (2019).
作者
责任作者是北京大学乔杰院士、姜长涛教授和庞艳丽。
乔杰院士是北京大学第三医院院长，北京大学医学部常务副主任。科技部“生殖与发育重大专项”首席科学家、教育部长江学者特聘教授、国家自然科学基金创新研究群体“生殖细胞发育”首席专家，乔杰一直从事妇产科及生殖健康相关的临床与基础研究工作，从遗传学、表观遗传学角度对人类早期胚胎发育机制进行了深入的研究，将基础研究成果成功应用于临床上胚胎植入前遗传学诊断；揭示疑难不孕症发病机制，优化辅助生殖技术方法，提高疑难不孕患者治疗成功率。
主要科学问题
多囊卵巢综合症的机制问题
主要研究方法和实验结果
- BMI匹配的PCOS患者和健康妇女的肠道菌群检测，发现alpha多样性两组差异不显著，而beta多样性则差异显著。发现普通类杆菌（ Bacteroides vulgatus）的差异较为显著。
Beta多样性用于不同生态系统之间多样性的比较，也就是样品间的差异；alpha多样性分析为样品内的多样性
- gut microbiota可影响宿主代谢。KEGG分析发现bile acid代谢是主要PCOS影响的通路<font color = red face = 黑体 >之一（并不是排名第一的通路）</font>。并且作者做了bile acid通路中代谢组的定量检测和分析，发现GDCA和TUDCA是主要变化（降低）的代谢物。
本文作者的话：Bile acid通路不是代谢组分析变化最为显著的通路。但是是Bacteroides vulgatus调节的主要通路之一。
做了microbiota的转移实验，分别转移PCOS患者的stool标本和Bacteroides vulgatus给模型鼠，均很好的验证了前述的发现，接受转移物的模型动物的血糖代谢，卵巢功能，生育能力的那个均受到了影响。
microbiota通过免疫调节影响血糖代谢：结果显示IL-22是主要被影响的细胞因子。通过流式细胞分析主要的细胞为ILC3。通过补充IL-22和GDCA可以逆转stool和Bacteroides vulgatus转移引起的胰岛素抵抗和卵巢病变。
研究bile acid代谢物与关键细胞因子IL-22的关系，是否GDCA和TUDCA可调节IL-22的释放。选择ILC3作为研究细胞。在细胞刺激模型，动物模型的肠道细胞检测和血清检测中证实GDCA和TUDCA可以促进细胞分泌IL22
关于bile acid参与IL22分泌的机制：GATA3 pathway （triamterence分子，tgr-/-等方法验证了通路的可能分子机制，通过了细胞和动物模型）。
IL22在PCOS和胰岛素抵抗中的作用：背景：白色脂肪棕色化（browning）在胰岛素抵抗中起到重要的作用，移植棕色脂肪可以改善胰岛素抵抗、多囊卵巢等。作者检测了stool移植小鼠以及B. vulgatus的Ucp1, Pgc1a,Cited1和Cox8b等基因在皮下脂肪和棕色脂肪中的表达，显著下调。GDCA和IL22的补充，可逆转上述现象。
IL22抑制炎症反应的作用。采用患者的女性生殖道颗粒细胞为模型，IL22的加入可显著抑制细胞炎症因子的分泌。分子机制方面，可在STAT3-AMP这个通路上继续研究。
主要机制的说明图
品评
这篇文章是读起来比较顺畅的一片多组学分析的文章。作者主要运用了微生物组学和代谢组学分析发现了关键的作用通路和作用分子，然后通过一系列的推到验证，得出了一个可能作用模式。
此研究与临床结合很紧密。从PCOS以及相关的胰岛素抵抗入手，采用微生物组和代谢组筛选了关键的菌种和代谢物，而后一步步开展了机制上的验证。思路非常清晰。
入组患者选择的比较好，也比较严格，考虑了患者的BMI作为混杂因素进行了调整，考虑了相关的妇科检查结果进行了两组间的比较（虽然外行看来不是很懂）。本研究纳入了43 HC vs 50 患者，整体来说数量不算巨大，主要的工作都在后续的细胞和动物模型的机制验证上，机制验证对文章水平整体的提升起到了重要的作用。
由题目可以看出，作者构建了一条机制链。主要从微生物组的结果为起始，选择了相关的关键代谢物作为后续的研究重点。后续的机制探讨转移到了免疫反应方面，这里作者引用了一篇文章。
Hand, T. W., Vujkovic-Cvijin, I., Ridaura, V. K. & Belkaid, Y. Linking the microbiota, chronic disease, and the immune system. Trends Endocrinol. Metab. 27, 831–843 (2016)
我想通过免疫联系microbiota与疾病的进展应该是一个本领域内常规的/不错的选择（我是microbiota的外行哈，欢迎批评指正）。确定一个领域后，就可以按照一个领域内的既有方式或思路开展研究。首先找到关键因子。microbiota与机体的最主要作用场所就是肠道，因此作者也是从肠道的免疫细胞的关键细胞因子和细胞类型入手，找到了IL22和ILC3等，进而探讨bile acid在其中的作用。然后探讨IL22在疾病中的作用及其可能机制等等。
机制探索中能找到IL22是很关键的，也是后续机制探索的起始点和核心。作者能找到这个点，要么是通过深厚的积累很快就确定了IL22为研究重点，要么就是经过了比较多的前期探索，文章确实值得nature medicine这个水平。