Qi, X. et al. Gut microbiota–bile acid–interleukin-22 axis orchestrates polycystic ovary syndrome. Nat Med 25, 1225–1233 (2019).
作者
責任作者是北京大學喬傑院士、姜長濤教授和龐豔麗。
喬傑院士是北京大學第三醫院院長，北京大學醫學部常務副主任。科技部“生殖與發育重大專項”首席科學家、教育部長江學者特聘教授、國家自然科學基金創新研究羣體“生殖細胞發育”首席專家，喬傑一直從事婦產科及生殖健康相關的臨牀與基礎研究工作，從遺傳學、表觀遺傳學角度對人類早期胚胎髮育機制進行了深入的研究，將基礎研究成果成功應用於臨牀上胚胎植入前遺傳學診斷；揭示疑難不孕症發病機制，優化輔助生殖技術方法，提高疑難不孕患者治療成功率。
主要科學問題
多囊卵巢綜合症的機制問題
主要研究方法和實驗結果
- BMI匹配的PCOS患者和健康婦女的腸道菌羣檢測，發現alpha多樣性兩組差異不顯著，而beta多樣性則差異顯著。發現普通類桿菌（ Bacteroides vulgatus）的差異較爲顯著。
Beta多樣性用於不同生態系統之間多樣性的比較，也就是樣品間的差異；alpha多樣性分析爲樣品內的多樣性
- gut microbiota可影響宿主代謝。KEGG分析發現bile acid代謝是主要PCOS影響的通路<font color = red face = 黑體 >之一（並不是排名第一的通路）</font>。並且作者做了bile acid通路中代謝組的定量檢測和分析，發現GDCA和TUDCA是主要變化（降低）的代謝物。
本文作者的話：Bile acid通路不是代謝組分析變化最爲顯著的通路。但是是Bacteroides vulgatus調節的主要通路之一。
做了microbiota的轉移實驗，分別轉移PCOS患者的stool標本和Bacteroides vulgatus給模型鼠，均很好的驗證了前述的發現，接受轉移物的模型動物的血糖代謝，卵巢功能，生育能力的那個均受到了影響。
microbiota通過免疫調節影響血糖代謝：結果顯示IL-22是主要被影響的細胞因子。通過流式細胞分析主要的細胞爲ILC3。通過補充IL-22和GDCA可以逆轉stool和Bacteroides vulgatus轉移引起的胰島素抵抗和卵巢病變。
研究bile acid代謝物與關鍵細胞因子IL-22的關係，是否GDCA和TUDCA可調節IL-22的釋放。選擇ILC3作爲研究細胞。在細胞刺激模型，動物模型的腸道細胞檢測和血清檢測中證實GDCA和TUDCA可以促進細胞分泌IL22
關於bile acid參與IL22分泌的機制：GATA3 pathway （triamterence分子，tgr-/-等方法驗證了通路的可能分子機制，通過了細胞和動物模型）。
IL22在PCOS和胰島素抵抗中的作用：背景：白色脂肪棕色化（browning）在胰島素抵抗中起到重要的作用，移植棕色脂肪可以改善胰島素抵抗、多囊卵巢等。作者檢測了stool移植小鼠以及B. vulgatus的Ucp1, Pgc1a,Cited1和Cox8b等基因在皮下脂肪和棕色脂肪中的表達，顯著下調。GDCA和IL22的補充，可逆轉上述現象。
IL22抑制炎症反應的作用。採用患者的女性生殖道顆粒細胞爲模型，IL22的加入可顯著抑制細胞炎症因子的分泌。分子機制方面，可在STAT3-AMP這個通路上繼續研究。
主要機制的說明圖
品評
這篇文章是讀起來比較順暢的一片多組學分析的文章。作者主要運用了微生物組學和代謝組學分析發現了關鍵的作用通路和作用分子，然後通過一系列的推到驗證，得出了一個可能作用模式。
此研究與臨牀結合很緊密。從PCOS以及相關的胰島素抵抗入手，採用微生物組和代謝組篩選了關鍵的菌種和代謝物，而後一步步開展了機制上的驗證。思路非常清晰。
入組患者選擇的比較好，也比較嚴格，考慮了患者的BMI作爲混雜因素進行了調整，考慮了相關的婦科檢查結果進行了兩組間的比較（雖然外行看來不是很懂）。本研究納入了43 HC vs 50 患者，整體來說數量不算巨大，主要的工作都在後續的細胞和動物模型的機制驗證上，機制驗證對文章水平整體的提升起到了重要的作用。
由題目可以看出，作者構建了一條機制鏈。主要從微生物組的結果爲起始，選擇了相關的關鍵代謝物作爲後續的研究重點。後續的機制探討轉移到了免疫反應方面，這裏作者引用了一篇文章。
Hand, T. W., Vujkovic-Cvijin, I., Ridaura, V. K. & Belkaid, Y. Linking the microbiota, chronic disease, and the immune system. Trends Endocrinol. Metab. 27, 831–843 (2016)
我想通過免疫聯繫microbiota與疾病的進展應該是一個本領域內常規的/不錯的選擇（我是microbiota的外行哈，歡迎批評指正）。確定一個領域後，就可以按照一個領域內的既有方式或思路開展研究。首先找到關鍵因子。microbiota與機體的最主要作用場所就是腸道，因此作者也是從腸道的免疫細胞的關鍵細胞因子和細胞類型入手，找到了IL22和ILC3等，進而探討bile acid在其中的作用。然後探討IL22在疾病中的作用及其可能機制等等。
機制探索中能找到IL22是很關鍵的，也是後續機制探索的起始點和核心。作者能找到這個點，要麼是通過深厚的積累很快就確定了IL22爲研究重點，要麼就是經過了比較多的前期探索，文章確實值得nature medicine這個水平。