這兩天，我們中心的大“core”爲大家推薦了一篇文章（Bluestone, Jeffrey A., and Mark Anderson. “Tolerance in the Age of Immunotherapy.” Edited by Dan L. Longo. New England Journal of Medicine 383, no. 12 (September 17, 2020): 1156–66\. [https://doi.org/10.1056/NEJMra1911109.）](https://doi.org/10.1056/NEJMra1911109.ï¼�)
大“core”當然不會隨便推薦文章給大家讀，一般是要先看作者。
第一作者Bluestone的名字與2017年諾獎得主Allison的名字是聯繫在一起的，鏈接他們的一個重要的紐帶就是第一個免疫檢查點分子：CTLA-4。2016年，James P. Allison、Jeffrey A. Bluestone 及Craig B. Thompson解釋了CD28 和CTLA-4 如何成爲T 細胞活性的調節因子而獲得了湯森路透“引文桂冠獎”。
CTLA-4又叫CD152，最早是在1987年由法國科學家Pierre Golstein團隊克隆。4年之後，百時美施貴寶的Peter Linsley團隊發現CTLA-4的配體是CD80。沒過多久，芝加哥大學的JeffreyA.Bluestone團隊就發現，用抗體阻斷CTLA-4和配體的結合，可以顯著增強免疫反應。這一發現促使他們提出CTLA-4有免疫抑制功能。隨後， 加拿大的Tak Mak和美國的Arlene Sharpe團隊分別發現，敲除小鼠的CTLA-4基因，會讓小鼠出現嚴重的自身免疫性疾病。隨後，加州大學伯克利分校癌症研究實驗室主任Allison在1996年率領團隊在動物實驗中證明，用CTLA-4抗體可增強免疫並治療動物腫瘤。2010年，CTLA-4抗體的首個III期臨牀研究結果刊登在《新英格蘭醫學期刊》上，結果表明，CTLA-4抗體可以延長晚期黑色素瘤患者的生命。基於這個臨牀研究，2011年FDA批准了首個免疫檢查點抑制劑上市。但是，隨後的研究發現CTLA-4抗體治療僅對月20%的黑色素瘤患者有效，而且副作用嚴重。其臨牀應用還需要進一步的優化。
雖然沒能獲得諾獎，但是不得不說，Bluestone的研究是非常重要的前期研究成果。
下面回到Bluestone新發表的這一篇綜述。
文章讀下來，確有收穫。本文先是簡單講了一下免疫耐受的生物學內容。簡明扼要，然後是講如何誘導免疫耐受。免疫學的部分不再多說，大家最感興趣的肯定還是如何應用。
臨牀上，自身免疫性疾病和器官移植後器官排斥的治療，還主要依賴廣泛的免疫抑制藥物，而這種藥物的副作用的發生風險很大，且需要長期服用。急需一些新的藥物和療法，提供更爲安全有效的治療。
目前處在研究階段的療法包括如下幾種：
1. 免疫系統“重置”（resetting the immune system）
顧名思義，這種方式“簡單粗暴”，主要通過自體造血幹細胞移植或者通過藥物直接刪除大量的異常激活的免疫細胞。但是缺點顯而易見，不問青紅皁白的把具有保護作用的細胞也一併都刪除了，其感染和腫瘤發生等的風險一併增高。
2. 靶向致病性的免疫細胞
這種思路就顯得特異一些。例如通過抗CD3抗體刪除異常激活的T細胞。也可通過靶向T細胞共刺激通路，例如採用CTLA-4等阻斷CD28等的激活以及阻斷CD154-CD40通過等。另外一個具有挑戰性的思路就是誘導抗原特異性的免疫耐受。這需要我們更多地認識自身抗原的表位，認識致病性的表位，明確表位擴散（epitope spreading）的影響等。儘管如此，在這一領域內還是有一些進展。如採用堅果抗原暴露可降低特應性過敏的發生。而通過各種不同的方法加載抗原肽（如直接注射、在免疫細胞上負載等多種方法也取得了較好的研究成果。這種方法的關鍵點之一就是誘導免疫耐受的調節性T細胞和DC細胞。通過I期臨牀研究證明這些方法具有較好的安全性，其有效性驗證正在進一步的深入研究。
3. 靶向免疫調節通路
目前研究最爲成熟的就是調節性T細胞。例如可通過給予低劑量的白介素2或IL-2的變異體選擇性的增加Treg的數量，還可通過共注射雷帕黴素和自身抗原促進Treg細胞的發育。另外一個重要的應用，就是Treg和Tr1細胞治療。目前，領域內還在研究如何提高細胞的壽命，可通過遺傳學方法插入特異性TCR或嵌合抗原受體，促進細胞遷移，促進細胞的組織修復功能等。另外，還可通過MSC細胞治療以及DC細胞治療等。
本文的作者Bluestone是自身免疫和糖尿病領域內的專家，主要關注點是誘導免疫耐受。而顯而易見的是，在各種以過度炎症反應爲主要病理過程的疾病中，相同的原理和和療法均可能起到相同的作用。而如果反過來應用這些研究成果，促進免疫系統功能的激活，在腫瘤殺傷、感染的清除中將會有重要意義。最好的例子就是PD-1/PD-L1抗體在抗腫瘤中的應用。
參考的文章：
1. 癌症免疫治療摘桂冠 解密2018諾貝爾生理學或醫學獎， https://tech.sina.com.cn/d/f/2018-10-01/doc-ihkvrhpr9182251.shtml
2. “引文桂冠獎”出爐 兩位華人科學家獲獎，https://www.guancha.cn/TMT/2016_09_22_375144.shtml