研究重點：
瞭解精神疾病的神經發育軌跡對提高精神疾病的早期識別、干預和預防非常重要.
研究目的：
驗證靜息態下特定大腦區域之間神經元活動的耦合強度是否能夠預測兒童的注意缺陷多動障礙（attention-deficit/hyperactivity disorder，ADHD）和重度抑鬱症（major depressive disorder，MDD）的發展軌跡。
研究設計與被試：
2010年-2013年間從範德比爾特大學（Vanderbilt University）招募94名兒童。數據收集從2016年開始，並對其進行了爲期4年的縱向隨訪（2016年-2019年）。基於預先設定的假設和分析計劃，研究者研究了特定的大腦連接模式是否與CBCL得分的縱向變化相關。兒童行爲量表（Child Behavior Checklist，CBCL），是一項基於家長報告評估，用於篩查情緒、行爲和社會問題並預測精神疾病的量表。
主要結果與措施：
研究者用被試7歲時的靜息態（rs-fMRI）功能連接強度來預測4年後CBCL指標的變化，並將rs-fMRI功能連接強度變化與CBCL得分的變化相關聯來研究變化的機制。
研究結果：
研究者分析了兒童7歲時（n = 94, 41個女孩, 43.6％）和11歲時（n = 54, 32個女孩, 59.3％）的縱向數據。正如預期，7歲時內側前額葉皮層（medial prefrontal cortex，MPFC）和背外側前額葉皮層（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）之間較弱的正相關與11歲時注意力症狀的改善有關（t49 = 2.38, P = 0.01, β = 0.32），而涉及情緒調節的前扣帶回皮層（subgenual anterior cingulate cortex，sgACC）和DLPFC之間較弱的正相關與11歲時內化性問題（例如焦慮/抑鬱）的加重有關（t49 = -2.4, P = 0.01, β = -0.30）。Logistic迴歸分析顯示，sgACC-DLPFC功能連接能更能準確地預測內在化亞臨牀評分（t50 = -2.61, P = 0.01, β = -0.29），該結果在兩個獨立的樣本（有MDD家族風險的兒童，n = 25；無MDD家族風險的兒童，n = 18）中得到驗證與推廣。
結論及意義：
DLPFC-MPFC與sgACC-DLPFC功能連接是潛在的生物標誌物，可用於早期識別有可能發展爲ADHD或MDD的兒童。
背景
認知和情緒的調節依賴於前額葉皮層尤其是背外側前額葉皮層（DLPFC）對多個神經迴路自上而下的調控，並且在患有抑鬱症、焦慮症和注意力缺陷多動障礙（ADHD）的成年人中發現了該認知控制的減弱或失效。考慮到這些普遍存在的心理健康問題通常在兒童時期和青少年時期出現，因此探究是否能夠在這些心理問題的行爲症狀表現之前檢測到該認知機制的失調是很重要的。
中央執行網絡（Central Executive Network，CEN）是與精神健康密切相關的靜息態網絡（resting-state network，RSN），參與調控外部集中性注意和目標導向行爲，其核心節點是DLPFC。在正常精神狀態的成年人中，CEN的活動與默認模式網絡（default mode network，DMN）的活動呈負相關，後者的核心節點是內側前額葉皮層（MPFC）。在典型發育中的兒童中，MPFC-DLPFC負相關程度隨着年齡的增長而增加，MPFC-DLPFC的負相關性降低與ADHD認知障礙有關聯。CEN還通過與前扣帶回皮層（sgACC）的交互作用來調節情緒，在患有嚴重抑鬱症（MDD）的成年人中發現sgACC自上而下調控的失調，sgACC新陳代謝減少、灰質體積減少以及膠質細胞數量減少。患有學前抑鬱症的兒童表現出sgACC與認知控制區域之間功能連接的降低，有家族性MDD風險的兒童中表現出左側DLPFC與sgACC負相關程度降低。
總而言之，之前對精神疾病患者和家族高危人羣的研究表明，ADHD的特徵是DLPFC- MPFC之間的功能連接增強，MDD的特徵是DLPFC-MPFC之間的功能連接減弱。因此，該研究在未進行ADHD或MDD風險選擇的社區兒童樣本中進行縱向研究，探究DLPFC-MPFC之間的功能連接是否可以預測注意力或情緒障礙的進展。具體來說，研究者研究了兒童7歲時DLPFC-MPFC和DLPFC-sgACC功能連接是否可以預測11歲時的CBCL量表的得分，主要有兩個目的：
（1）瞭解兒童時期大腦功能連接的變化與認知和情感發展之間的關係； （2）評估DLPFC-MPFC和DLPFC-sgACC功能連接對未來心理健康問題預測的有效性。
研究方法：
被試
“預測晚期閱讀障礙”發育性縱向研究共包含94名兒童，其中77名兒童（82％）符合典型發育的行爲標準，17名兒童（18％）有後期出現閱讀障礙的風險。在兒童7歲時（n = 94; 41個女孩）採集第一次數據（Time 1），隨後以1年爲間隔進行了連續4年的數據收集。第四次（Time 4）數據採集中有54位（57.4％）原始參與兒童的數據可供使用。完成該研究的被試基線水平（Time 1）的CBCL子量表得分與未完成該研究的被試之間不存在顯著差異（注意問題，t91 = 1.0, P = 0.33；內化性，t91 = 0.51, P = 0.61；焦慮/抑鬱，t91 = 0.41, P = 0.68；見Table）。該研究得到範德比爾特大學機構審查委員會的批准，並收到了所有被試的書面知情同意。
Table. 被試Time1（7歲）和Time4（11歲）的CBCL（兒童行爲量表）得分
a分數越高表示精神健康問題越嚴重. 通常認爲CBCL得分在60-70（> 1 SD，<2 SD）表示中等水平的症狀（亞臨牀或亞閾值）。
CBCL數據和磁共振數據獲取CBCL得分基於父母的報告評估6-18歲兒童的行爲問題和能力。使用範德比爾特大學影像科學研究所的3T Philips Achieva磁共振波譜掃描儀（配備32通道頭線圈）收集5.9分鐘的靜息態數據，其掃描參數如下：TR = 2200 ms，TE = 30 ms，35層，體素大小爲3mm*3mm*3mm。靜息態功能磁共振數據分析使用CONN工具包進行靜息態磁共振數據分析，該工具包結合多種方法可以最大程度地減少頭部運動僞影的關聯，並可以有效地識別相關和負相關的網絡。具體過程見文末。縱向分析在控制基線水平CBCL（兒童行爲量表）得分的情況下，對功能連接分析（MPFC爲種子點）Fisher變換的r-maps進行CBCL得分變化（Time 4 – Time 1）的協方差分析。爲了建立可以推廣到新個體的預測模型，研究者進行了留一法交叉驗證最小化預測模型中因體素選擇而引起的潛在偏差（見eMethods）。 （1）在控制基線水平注意問題得分的情況下，在全腦範圍內以MPFC爲種子點，研究Time 1的MPFC-DLPFC相關性（功能連接）是否與CBCL注意症狀的變化有關； （2）以先前研究得到的MPFC和DLPFC區域爲mask，檢驗Time 1的MPFC-DLPFC功能連接是否能夠預測未來的CBCL注意症狀； （3）用獨立成分分析方法定義DLPFC-sgACC成分進行探索性分析，檢驗該功能連接是否可以預測內化性問題的變化，隨後分別在焦慮/抑鬱、孤僻行爲、軀體主訴等子量表中進行檢驗。
CBCL內在化指標（和焦慮/抑鬱子量表）的Logistic迴歸根據CBCL診斷類別定義，將CBCL內化性（及焦慮/抑鬱）得分≥ 55的被試定義爲“亞臨牀”類別，將得分低於55的被試定義爲“典型”類別。研究者使用基線水平CBCL得分和靜息態功能連接並結合留一法交叉驗證的邏輯迴歸模型。Time 4 的CBCL注意問題中亞臨牀類別被試量不足，無法針對該CBCL量表進行邏輯迴歸。最後，將四年間（7歲-11歲）功能連接的變化與CBCL量表得分的變化進行相關分析。臨牀擴展在獨立樣本中檢驗模型的預測性，該樣本由25位（8-14歲）確定有MDD家族風險的兒童以及18位年齡相匹配但是沒有MDD家族風險的兒童組成。研究者使用基線水平的sgACC-DLPFC連接性來預測3年後CBCL焦慮/抑鬱的進展（見eTable）。
結果行爲學結果
14名兒童(26％)的內在化得分有顯著變化：9名兒童(17％)在11歲時的內化得分上升，5名兒童(9％)的內化得分下降。8名兒童(15％)的注意問題得分有顯著變化：1名兒童(2％) 在11歲時注意問題得分上升，17名兒童(3％)的注意問題得分下降。所有點中異常值的平均值是160個點中的17個(SD = 21)，剔除這些點後保留的數據足以實現對RSN(靜息態網絡)的穩定估計（見eMethods）。神經影像學結果Time 1（N = 94）靜息態磁共振數據的橫向分析結果顯示，從平均上看在7歲的兒童中並未發現顯著的MPFC-DLPFC負相關（已知該負相關在成年人中很明顯），而總體上表現出MPFC-DLPFC的正相關。在p < 0.001（t92> 3.40）和p < 0.01的閾值下均未發現與CBCL注意分數相關的MPFC-DLPFC功能連接。雖然從平均上看4年內（7歲-11歲）CBCL得分的變化最小，但是該變化在不同的個體間存在較大的差異，因此研究者用被試7歲時的靜息態數據（基線水平）來預測4年間CBCL得分的變化。利用留一法交叉驗證，研究者發現Time 1時MPFC-DLFPC正相關較低的個體表現出4年後注意力問題的改善（控制藥物，t49 = 2.38，P = 0.01；控制患有ADHD的兒童，t49 = 1.02，P = 0.03；未控制患有ADHD的兒童，t50 = 2.36，P = .01；上述P值爲單尾），同時Time 1時MPFC-DLPFC功能連接強度與被試4年後注意力問題的變化正相關（r = 0.3；P = 0.04；見圖1）。 基線水平下左側DLPFC-sgACC功能連接越弱預示着Time 4時CBCL內化性問題會進一步加重（見圖2，控制藥物，t49 = -2.4; P = 0.01；控制患有ADHD的兒童，t49 = -2.15; P = 0.02；未控制患有ADHD的兒童，t50 = -2.61; P = 0.01）。具體而言，左側DLPFC-sgACC功能連接越弱預示着Time 4時焦慮/抑鬱問題（控制藥物，t49 = -2.64；P = 0.005）和孤僻問題（控制藥物，t49 = -2.38，P = 0.01）的進一步加重，而與軀體主訴的變化無關（控制藥物，t49 = -0.88，P = 0.19）。基於研究者之前的研究，研究者預期sgACC-DMN的功能連接能夠預測內化性問題的變化，但是該分析未達到當前的統計閾值（見eMethods）。邏輯迴歸結果邏輯迴歸分析結果顯示，相比於基線水平的CBCL得分，sgACC-DLPFC功能連接能更準確地預測內化性程度是否達到亞臨牀評分（見圖2，t50 = -2.61，P = 0.01；準確率77％，靈敏度87％，特異度74％）。
圖1：對被試7歲-11歲內注意問題變化的縱向預測。上圖：Chai等人2014研究中報道的右側DLPFC區域（左上圖）及該研究所選定的種子區域（右上圖，MPFC：−1, 47, −4；DLPFC：46, 46, 6）。下圖：基線水平（Time 1）下MPFC-DLPFC功能連接與4年後注意問題變化的相關性，橫座標中的負值代表注意問題改善，正值代表注意問題下降。
圖2：對被試7歲-11歲內化性問題變化的縱向預測。A. 預測內化性變化（以及焦慮/抑鬱和孤僻子量表）的DLPFC和sgACC區域。B. 縱向預測的散點圖，橫座標中的負值代表內化性問題改善，正值代表內在化問題加重。C. 在控制Time 1內部化問題得分的情況下，使用sgACC-DLPFC功能連接進行邏輯迴歸以預測Time 4（> 55）的內部化問題；直方圖表示在Time 4內化問題風險的分佈。
大腦功能連接變化與CBCL變化之間的關係和概念重複/臨牀推廣
4年間MPFC-DLPFC負相關性的增加與CBCL注意問題得分的提高、CBCL焦慮/抑鬱問題的加重均相關（見eFigures 3和4）。對於有家族MDD風險的兒童以及典型發育的兒童的新樣本，Time 1時DLPFC-sgACC功能連接越弱意味着3年後焦慮/抑鬱的內化性問題將加重（有MDD家族風險的兒童：r = −0.75; P <.001; 典型發育的兒童：r = −0.81; P = 0.01; 見圖3）。
圖3：概念重複/臨牀推廣A. 有家族性MDD風險的兒童（藍色）或典型發育的兒童（紅色）3年後CBCL量表中焦慮/抑鬱症狀變化的縱向預測。基線水平下sgACC-DLPFC功能連接對焦慮/抑鬱的變化有預測性的，Time 1時的sgACC-DLPFC正相關性較低意味着三年後焦慮/抑鬱表現加重。B. 縱向預測的散點圖，橫座標中的負值表示3年後焦慮/抑鬱表現有所改善，正值表示3年內後焦慮/抑鬱表現加重。
討論
上述研究結果表明，兒童7歲時的RSN（靜息腦網絡）能夠預測11歲時ADHD和MDD的發展軌跡，其中7歲時較弱的MPFC-DLPFC正相關可預測11歲時的注意力問題改善，而7歲時較弱的sgACC-DLPFC正相關可預測11歲時MDD症狀的加重。需要注意的是，大多數在7歲時即出現注意問題的孩子在11歲時症狀有所減輕，而大多數在7歲時出現內在化問題的孩子在11歲時症狀有所加重。因此，MPFC-DLPFC及sgACC-DLPFC似乎對彈性和脆弱性敏感。MPFC-DLPFC的負相關與選擇性地將注意力集中在內部思想與外部刺激的能力有關，即MPFC-DLPFC的負相關減弱可能反映了自上而下的控制機制的減弱以及無法將注意資源分配給外部刺激以自適應地完成困難的任務。因此，MPFC-DLPFC負相關程度更大的7歲兒童更容易在內部和外部注意力焦點之間切換。這些網絡之間去耦合的失敗可能是注意力問題的早期指標，或者可能阻止了適合年齡的注意力技能的發展。7歲時sgACC-DLPFC之間負相關性越高意味着MDD的內化性問題加重，可能已經反映自上而下控制機制的減弱或失效。因此，在童年中期特定神經系統的功能連接可以預測個體在隨後的4年發展中認知和情感上的脆弱性或心理韌性。上述研究結果將神經影像學的應用擴展到了從高選擇性的兒童（如有確定的家族風險的兒童）中鑑別有心理健康問題的兒童到能代表整個人口羣體的兒童樣本。此外，該研究支持使用RSN預測兒童期精神健康問題加重的有效性。不足 （1）儘管有些兒童11歲時CBCL得分爲亞臨牀評分，但是並不清楚哪些兒童得到精神病學診斷的確診； （2）該研究的樣本量太小，無法對隨着時間推移在臨牀類別之間變化的被試子集做出有意義的解釋； （3）該研究所使用得有針對性的、假設驅動的研究方法存在侷限性。
總結
該研究不僅進一步加深了研究者對導致精神健康惡化的神經生物學脆弱性的理解，而且可以爲可能有精神健康問題兒童的早期識別和預防治療提供參考。整合多模態神經影像技術、遺傳學、社會因素和新的統計工具的數據集可以在個體水平加強精神健康的風險識別。 本文通過使用靜息態功能連接與獨立成分分析的方法，將功能連接等腦影像指標與之後的臨牀量表進行相關分析（，可能有精神健康問題兒童的早期識別和預防治療提供參考。
數據處理方法補充：
預處理：使用SPM12對功能圖像進行空間預處理，包括時間層校正、頭動校正、空間標準化和平滑處理（8mm 全寬半峯值（FWHM）高斯濾波器）。降噪（例如，運動和生理噪聲）：爲了解決由頭部運動引起的靜止狀態網絡中潛在的虛假相關性，研究者使用了使用了一種在Conn中實現的工件檢測工具來識別掃描過程中有問題的時間點(ART)。如果圖像在x，y或z方向上距前一幀的距離大於1.0 mm，或者圖像中的總體平均強度大於整個掃描的平均圖像強度的3個標準差，則將圖像定義爲離羣時間點（outliers）。用來描述被試頭動估計的時間序列（3個平動、3個轉動以及這6者的時間導數）以及上述僞跡時間點的時間序列（0代表一致圖像，1代表離羣圖像）被作爲一階一般線性模型（general linear model，GLM）的協變量去除。調用SPM12將解剖像分割成白質、灰質和腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）。爲了最大程度地減少部分容積效應，使用一個體素對白質和CSF掩模（mask）進行侵蝕，這可以使mask的尺寸比原始分割要小。然後將白質和CSF的mask用作噪音的感興趣區域（region of interest，ROI）。從未平滑的功能圖像中提取來自白質和CSF ROI的噪聲信號，避免了灰質信號對白質和CSF信號的額外污染風險。然後將被試特定的白質和CSF的mask內的BOLD時間序列用作時間協變量，並使用線性迴歸將其從BOLD功能數據中刪除，並對所得的殘餘BOLD時間序列進行帶通濾波（0.01Hz ）。該研究並未使用全局信號迴歸（一種廣泛使用的預處理方法），因爲它在數學上加強負相關，從而降低了負相關的可解釋性，並且可能導致組間虛假的正相關差異。取而代之的是，在Conn中實現的解剖學上的CompCor（aCompCor）降噪方法可以解釋負相關關係，並且與全局信號迴歸相比，具有更高的特異性和靈敏度。頭動：所有時間點的異常值平均數爲160個時間點中的17個。排除這些時間點，可以保留足夠的數據，以實現對靜息狀態網絡的穩定估計。三名被試因頭動過大而剔除。儘管rs-fMRI /行爲相關性因頭動常常與感興趣的行爲度量相關而受到質疑，但在此樣本中，時間點1的頭動參數與CBCL行爲度量並未有顯著相關（或CBCL度量的進展（時間4 –時間1），p’s> .15）。種子點定義：默認模式網絡種子定義爲參考文獻（MPFC：（-1，47，-4））的峯座標周圍10mm的球體。這些座標的選擇基於許多論文，這些論文說明：a）該MPFC種子區域與DLPFC有顯着的反相關，這與執行功能相關；b）在典型發育兒童中，該MPFC種子與DLPFC之間存在負相關的選擇性加強； c）在患有認知障礙的成人精神病患者（例如多動症，雙相情感障礙和精神分裂症）中，MPFC-DLPFC的負相關顯著降低。爲了定義sgACC種子點以探索sgACC-DLPFC連接性與CBCL內在化之間的關係，該研究使用了獨立成分分析來定義此成分（請參見下文）。種子到體素的二元相關性：一階相關性圖像是通過從每個種子中提取殘留的BOLD時間序列並計算該時間序列與所有其他體素的時間序列之間的Pearson相關係數而生成的。使用Fisher變換將相關係數轉換爲正態分佈的z分數，以提高二階GLM分析的有效性。在之前的研究者，研究者報道了兒童的MPFC與右側DLPFC正相關（n = 32，8歲）。在當前樣本中，研究者應用了先前研究中定義的右側DLPFC mask來驗證了時間1（n = 94，年齡7）的MPFC同樣顯示出與先驗的右側DLPFC mask正相關。DLPFC mask的定義爲參考文獻中峯值座標周圍的10mm球體（46,46,6）。具體來說，研究者在時間1對以MPFC種子點Fisher變換的r-map進行了單樣本t檢驗，然後計算了MPFC種子區域與先驗的獨立於當前樣本而生成的DLPFC mask之間的平均靜息狀態相關性。獨立成分分析（ICA）：因爲該研究沒有sgACC的先驗ROI，所以研究者僅通過對被試的功能數據進行ICA即可得出sgACC-DLPFC成分，而沒有涉及行爲或精神病學測量。由於此分析獨立於CBCL分數，因此沒有可能對那些可能與CBCL分數更緊密相關的成分引入人爲的偏見，因此無需執行LOOCV。使用組水平獨立成分分析（group-ICA）來識別情緒調節網絡（ERN），包括sgACC。使用64維的被試水平降維步驟，然後進行40個成分的組水平降維和具有雙曲正切對比度函數的快速ICA，估算組水平成分。ERN被確定爲在sgACC座標下（5、25，-10）具有最高分佈值的成分。ERN被試水平的成分圖在被試間平均，並使用T> 6體素水平的“高度”閾值和FWE校正的p <.001團塊水平閾值進行組合確定。該分析產生了包括sgACC，雙側杏仁核和海馬體的陽性團塊，以及雙側DLPFC區域中的兩個陰性團塊。在隨後的分析中，將所得DLPFC團塊上的ICA被試水平的平均分佈值用於衡量每個被試ERN與DLPFC之間，尤其是sgACC與左DLPFC之間的負相關。
原文：Association of Intrinsic Brain Architecture With Changes in Attentional and Mood Symptoms During Development
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