嚴重腦損傷和長期意識障礙患者的治療存在重要問題，特別是在他們的治療選擇方面。臨牀和神經影像學數據表明，即使是在受傷數年後，一些長期意識障礙患者仍可能從治療干預中獲益。大多數旨在提高患者意識水平和功能恢復的干預研究都是行爲和腦成像的開放性試驗和病例報告，但也有一些隨機對照試驗用以探究藥物或非侵入性腦刺激的使用效果。然而，只有兩項關於金剛烷胺和經顱直流電刺激的研究提供了II類證據。儘管新的治療方法對意識障礙患者似乎很有價值，但優化的刺激參數、替代藥物以及康復策略仍需要測試和驗證，以提高患者生活質量及康復率。本文發表在Lancet Neurology雜誌。
背景：
爲了準確診斷意識障礙患者，建立預後指標，瞭解意識的神經相關性，人們做了大量的工作。因爲誤診會導致重要的醫療決定，如停止生命支持，所以這項工作至關重要。意識障礙包括：昏迷（無覺醒，僅有反射行爲）、無反應覺醒綜合徵（以往被稱爲植物人狀態；覺醒但僅有反射行爲）、最低意識狀態（臨牀證實存在意識體徵）。一旦患者恢復了功能性交流或可使用物品，他們就會從最低限度的意識狀態中甦醒過來。研究發現存在臨牀診斷與神經影像發現不典型大腦激活的二者分離現象，包括最低意識狀態與認知運動分離（圖1，panel1）。從昏迷中恢復過來的病人可能會在幾個月、幾年甚至幾十年內嚴重殘疾。
Panel 1：意識障礙的臨牀症狀（類型）
昏迷：
昏迷是嚴重腦損傷造成的結果，昏迷的患者無法被喚醒（例：刺激不能睜眼），且對自身以及周圍環境無感知。此階段通常短暫，患者數日或數週後可能進展爲腦死亡（例：伴有腦幹反射消失及呼吸暫停的不可逆性昏迷），或表現爲部分或全面性康復。
無反應覺醒綜合徵：
當患者睜眼但僅能做出反射性活動，可被診斷爲無反應覺醒綜合徵（以前稱植物狀態）。無反應覺醒綜合徵的患者沒有任何意識跡象，但能夠表現出多種反射性活動，例如磨牙、打鼾或呻吟。這種狀態可爲暫時性、長期性或永久性。
最低意識狀態：
一旦病人恢復了有波動但可再生的意識跡象，即表明其進入最低意識狀態；基於語言加工，可將這種狀態分爲最低意識狀態-及最低意識狀態+。最低意識狀態-表現爲患者可有視覺追蹤或注視、對有害刺激可定位、或自動運動反應（例：抓牀單）。最低意識狀態+患者可遵循簡單的指令、可以做出易懂的口頭表達、或者可做出有意而非功能性的交流。同無反應覺醒綜合徵一樣，此狀態可爲暫時性或永久性。
認知運動分離：
認知運動分離綜合徵特指那些通過EEG/MRI檢查在心理想象任務中一致表現爲大腦激活，並且在神經影像學檢查中表現出對指令有反應的昏迷、無反應覺醒綜合徵或最低意識狀態-的患者。認知運動分離表明在沒有或很少有行爲反應的患者中，其潛在的認知能力存在廣泛的不確定性。
最低意識狀態喚醒：
當最低意識狀態患者能夠有效地進行交流或充分地使用兩個不同的對象時，可認定爲最低意識狀態喚醒。但此狀態的大多數患者仍然有嚴重的認知和運動障礙。
閉鎖綜合徵：
閉鎖綜合徵是由於腦幹皮質脊髓束及皮質核束的損傷而引起的四肢癱瘓及構音障礙。這些病人不能活動（部分患者恢復了一些遠端運動，稱爲不完全閉鎖綜合徵），但他們的感覺仍然完整，是完全清醒的。這些患者最常見的交流方式是垂直眼部運動和眨眼。在完全性閉鎖綜合徵的患者中，眼肌麻痹可能會阻絕一切患者對外交流的方式，此時則需要腦-機接口解決此問題。
關於治療方案的選擇，僅有少數研究對意識障礙患者的治療進行研究。繼2012年針對金剛烷胺的里程碑式的研究後，該領域迅速發展，新治療方法不斷被研究及報導，但患者的臨牀管理仍存在挑戰，主要因患者無法溝通，依賴於他人管理。2018年美國意識障礙患者實踐指南基於一項隨機對照實驗，對無反應覺醒綜合徵及最低意識障礙患者腦外傷後4-16周僅推薦藥物金剛烷胺。鑑於指南基於嚴格的納排標準（如：最低樣本量20例，至少傷後28天），很多研究未能滿足納入標準而未報告。本綜述對過去6年研究長期意識障礙患者（超過28天）的治療方案進行嚴格評估，討論穩健的隨機對照實驗發表的藥理及非藥理干預的有力證據。針對無隨機對照的實驗，展示非盲研究及附有詳細解釋的病例報導，對於指導未來研究同樣具有一定洞察力。本文同時報導陽性治療反應相關的神經影像與神經心理學結果。
圖1. 重度腦損傷後運動與認知進展
重度腦損傷後的不同診斷可根據二維座標軸上認知功能及運動功能程度進行比對。紅圈代表僅有反射性運動的無意識患者（昏迷及無反應覺醒綜合症）。籃圈代表最低意識狀態患者（最低意識狀態+或-根據所保留的語言功能）。當存在功能性交流（黃圈），患者從最低意識狀態喚醒，並在完全康復前（深綠色圓圈）可能發展爲混亂狀態或中重度殘疾。運動與認知功能的分離存在於閉鎖綜合徵（淺綠色圓圈），認知運動分離（深紫色），最低意識狀態*（深藍色）。在少數病例，完全性閉鎖綜合徵（淺紫色）的診斷可通過神經影像檢查。由黑至白的漸變代表行爲由喪失至恢復的進展過程。
藥物治療
金剛烷胺（多巴胺激動劑及NMDA拮抗劑），鞘內注射巴氯芬（GABA激動劑），唑吡坦（非苯二氮卓類GABA激動劑），咪達唑侖（苯二氮卓類GABA激動劑）以及齊考諾肽（鈣離子通道阻滯劑）被用於意識障礙患者意識水平改善與功能恢復。
金剛烷胺和其他神經興奮劑
目前僅有一項針對金剛烷胺的大型二級隨機對照試驗公佈。184例持續意識障礙患者（傷後28-112天），接受金剛烷胺（200mg，每日兩次）或安慰劑治療4周，隨後隨訪2周。通過殘疾評定量表測定療效，治療過程中金剛烷胺治療組恢復快於安慰劑對照組。
在非腦外傷中，曾報導一例無控制最低意識狀態患者對金剛烷胺治療的積極行爲反應（傷後16個月）。另一例有控制的病例報導顯示，缺氧性最低意識狀態患者在金剛烷胺治療期間額頂葉皮層代謝增加（圖2）。該兩例病例報導促進開展評估非外傷性意識障礙患者金剛烷胺療效的隨機對照研究。
除了金剛烷胺，一項回顧性研究探索115例意識障礙患者採用一種或多種神經興奮劑管理（如：金剛烷胺、溴隱亭、左旋多巴、利他林、莫達非尼），在該研究中，使用神經興奮劑的數量與有臨牀意義的行爲改善無關。
圖2. 藥物性及非藥物性干預對意識障礙患者意識的提高
（A）金剛烷胺增加一例最低意識狀態患者額頂網絡代謝；
（B）唑吡坦誘發3例最低意識狀態響應者前中額葉皮層腦代謝的增加；
（C）對經顱直流電刺激響應者（n=8）較非響應者（n=13）保留更多的前額葉（刺激部位）代謝；
（D）20Hz初級運動皮層重複經顱磁刺激誘發1例最低意識狀態患者beta、alpha、delta波段能量增加；
（E）1例無反應覺醒綜合症患者進行低強度聚焦超聲波刺激丘腦（紅圈）後改善爲最低意識狀態；
（F）經皮迷走神經刺激增加了1例無反應覺醒綜合症患者後扣帶、楔前葉、下丘腦、丘腦及前額葉、顳葉皮層的功能連接（紅色），降低後扣帶、楔前葉、小腦之間的功能連接（藍色），該患者在刺激後過渡爲最低意識狀態；
（G）MRI顯示1例最低意識狀態患者深部腦刺激電極位置，該患者最終恢復；
（H）高密度EEG顯示一例無反應綜合症患者在侵入性迷走神經刺激前（左）後（右）腦連接模式，該患者刺激後改善爲最低意識狀態；
（I）音樂刺激誘發5例意識障礙患者聽覺網絡功能連接的增加。
唑吡坦
唑吡坦是一種催眠藥，已知可在意識障礙患者罕見案例中引起不明確的短暫效應。在一項雙盲交叉隨機對照實驗中，84例無反應覺醒綜合徵或最低意識狀態患者（傷後超過4月）中有4例（5%）攝入唑吡坦10mg存在響應。這4例患者昏迷回覆量表上升了5分。一例患者爲無反應覺醒綜合徵以及一例爲最低意識狀態恢復至最低意識狀態，兩名患者由最低意識狀態清醒約2小時。另一例隨機對照研究包含8例無反應覺醒綜合徵患者（傷後1-114月），僅報導輕微的臨牀改變。一項兩階段研究包含60例無反應覺醒綜合徵或最低意識狀態患者（傷後1月-24年）。12例患者（20%，11例最低意識狀態及1例無反應覺醒綜合徵）存在行爲改善，如對指令的反應或物體定位，但無診斷改變。1例最低意識狀態患者在非盲實驗中可功能性使用物體，但在安慰劑對照研究中無任何改善。在1例病例報道中，患者在服用高劑量唑吡坦後由無反應覺醒綜合徵（心臟驟停後3年）恢復意識。該患者在給予20mg唑吡坦時出現意識恢復的體徵，隨後給予30mg唑吡坦進一步提高，表明高劑量效果更強。
一項關於唑吡坦的大腦響應的研究，採用EEG、fMRI以及PET發現腦活動增加，主要位於前額葉區域（圖2B），該結論支持中央環路模型（mesocircuit model；圖3）。該模型可以解釋吡唑坦通過作用於內側蒼白球抑制丘腦，調節丘腦-皮層連接，最終促進意識的恢復。
總而言之，吡唑坦對大約5%的意識障礙患者具有改善意識及恢復功能（即使是瞬時）的作用，確定吡唑坦的行爲與生理響應，對於更好識別可從吡唑坦治療受益的患者十分重要。
該模型爲解釋各種治療干預作用潛在機制及意識損傷的神經機制提供框架。該模型所支持的觀點如下，在正常認知處理過程中，中央丘腦同時受到皮層丘腦反饋調節及內側蒼白球抑制，前者由（前）額葉進行（雙向綠色箭頭），後者由皮層-紋狀體及丘腦-紋狀體輸入所調節。中央丘腦的激活相關額頂皮層區域活動。然而，在腦損傷的情況下，由於傳入神經阻滯，皮質丘腦與丘腦紋狀體輸出降低，中央丘腦神經元喪失減少對紋狀體多棘神經元的重要驅動（綠線）。紋狀體主動抑制的喪失（紅色虛線）導致內側蒼白球神經元向其突觸靶點抑制性放電活動，包括中央丘腦的中間神經元。該中央環路模型可用來解釋對於意識障礙有效的治療措施的潛在機制。
所刺激部位的前額葉部分保留是對經顱直流電刺激有響應的必要條件，初級運動皮層經顱磁刺激治療似乎誘發整個皮層震盪的增加。對金剛烷胺的臨牀響應與額頂腦代謝增加相關。吡唑坦通過直接興奮及間接抑制蒼白球誘發額葉皮層與紋狀體的廣泛性興奮。深部腦刺激直接作用於中央丘腦，刺激丘腦皮層連接，低強度聚焦超聲脈衝刺激以非侵入性的方式刺激丘腦。侵入與非侵入性迷走神經刺激直接刺激迷走神經。
藍色矩形代表皮層下區域，粉色代表皮層。
進行鞘內注射巴氯芬與其他藥物
鞘內巴氯芬主要作爲治療痙攣的中樞藥物，在非對照研究及病例報導中也被建議作爲潛在的刺激意識恢復藥物。米達唑侖（苯二氮卓受體激動劑）及齊考諾肽（非典型鎮痛劑與選擇性N-type鈣離子通道阻斷劑）同樣在兩例長期意識障礙患者（一例爲無反應覺醒綜合症，一例爲最低意識狀態）中刺激意識恢復。不過，這些病例報導需要通過隨機對照研究來驗證。
非藥物性干預
非藥物性干預同樣被用於嘗試提高長期意識障礙患者意識水平與恢復功能，包括：非侵入性腦刺激（如：經顱直流電刺激、重複經顱磁刺激、經皮迷走神經刺激、低強度聚焦超聲脈衝），侵入性腦刺激（如深部腦刺激或迷走神經刺激）以及感覺刺激（Panel 2）。
Panel 2：神經調節技術
經顱直流電刺激：
這種神經調節技術通過兩電極接通微弱直流電調刺激調節大腦皮層興奮性。生理學方面而言，此種調節技術持久後效的建立依賴於膜電位的變化以及NMDA受體功效的調節，後者可誘導長效增程及長效抑制樣效應。然而，還需要進行更多的機制在體研究，以更好地理解經顱直流電刺激如何影響皮層活動並影響神經可塑性。
經顱磁刺激：
經顱磁刺激通過電磁脈衝誘發局竈的神經去極化及激發效應。與單脈衝經顱磁刺激相比，重複經顱磁刺激可通過改變神經元的興奮性來影響大腦的可塑性和皮層組織。重複經顱磁刺激已被用來誘導神經元羣的持續性抑制(約1 Hz頻率)或激活(5-20 Hz頻率)。
低強度聚焦超聲脈衝：
這項技術利用低能量聲波來刺激或抑制大腦活動。與經顱直流刺激和重複經顱磁刺激相比，理論上可以直接靶向刺激皮層下和深部腦結構，如丘腦。
迷走神經刺激：
迷走神經刺激可以是侵入性的通過手術放置，或非侵入性的通過經皮耳刺激。經皮耳迷走神經刺激通過向外耳道注入熱電流，改變內耳內淋巴的密度，從而改變前庭神經的放電率。這項技術被認爲是通過基底前腦或腦幹投射，通過中央丘腦和下丘腦，在遠端額頂葉和紋狀體網絡，誘導代償性反應。侵入性迷走神經刺激通過手術植入迷走神經刺激器，應用1-2毫安電流刺激，其機制與經皮耳迷走神經刺激相似。
深部腦刺激：
這種神經外科手術通過植入一個電極，將電流傳送到大腦靶區域。深部腦刺激的潛在機制尚不完全清楚。在嚴重腦損傷的患者中，主要的靶區域爲中央丘腦，誘導其投射丘腦-皮質傳入的神經興奮。電極通常被植入板內核，因爲這個區域似乎與意識障礙患者的恢復特別相關，也因爲病理生理機制表明大腦損傷與中央丘腦的細胞丟失有關。
非侵入性腦刺激
經顱直流電刺激
一項隨機雙盲對照實驗檢驗前額葉經顱直流電刺激（如：陽極位於左側背外側前額葉20min，2mA）在55例急性及長期意識障礙患者（傷後1周到26年）中的療效。在組水平，最低意識狀態存在由昏迷恢復量表-修訂版測得行爲改善，而無反應覺醒綜合症沒有明顯改變。在個體水平，30例最低意識狀態患者中13（43%）存在改善。目前尚無經顱直流電刺激相關副作用報導。在一例病例報導中，被診斷爲無覺醒綜合症患者在經過背外側前額葉直流電刺激後對指令存在反應，神經影像評估發現大腦活動保留，且接近有意識個體，表明患者具有輕微意識。在另一項隨機對照實驗中，16例最低意識狀態患者（傷後5月-30年）採用經顱直流電刺激治療，每日一次連續5天，每日進行療效評估並在1周後隨訪。5天的治療後，患者出現臨牀症狀改善（如：對指令的響應、視覺跟隨、物體定位或操作），部分患者療效持續至治療後1周，組水平存在顯著療效。然而，僅有4例患者在首次刺激後立即存在反應，表明單個療程不足以判斷患者能否從治療中收益。在一項非隨機對照研究中，10例無反應覺醒綜合症或最低意識狀態患者（傷後6月-10年）進行5天假治療後進行5天經顱直流電刺激，分別位於背外側前額葉或感覺運動皮層，評估其臨牀療效。3例不同刺激部位的最低意識狀態患者情況改善（1例接受前額葉刺激，2例接受感覺運動皮層刺激），7例無反應覺醒綜合症患者無反應。另一項隨機雙盲對照試驗，13例患者在經過5個療程經顱直流電刺激後，5例患者（38%）觀察到行爲改善（昏迷恢復量表總分）伴隨EEG改變。另一項隨機雙盲對照實驗中，26例意識障礙患者（傷後1-17月）接受20輪前額葉刺激或假刺激10天。最低意識狀態患者存在臨牀改善，而無反應覺醒綜合症沒有改善。一項隨機對照實驗中，27例最低意識狀態患者（傷後10月-33年）進行4周20療程背外側前額葉經顱直流電刺激，儘管總體依從性良好，但行爲改變並不顯著。然而，排除其中5例未接受超過80%療程，餘22例患者具有顯著療效。
因此，長期意識障礙患者在經過經顱直流電刺激可有臨牀改善，如：使用物體、功能性交流，即使傷後數年，但是需持續進行經顱直流電刺激。除了經顱直流電刺激，一項隨機對照研究101-640Hz前額葉經顱隨機噪聲刺激20分鐘持續5天治療對9例無反應覺醒綜合症患者（傷後30天至4月）的療效，發現無臨牀改善。然而，小樣本量無法得到概括性結論。
關於響應者神經影像數據，一項對比最低意識狀態患者中8例響應者與13例無響應者發現常見代謝與灰質保留模式。經顱直流電刺激治療後臨牀改善似乎需要所刺激區域（背外側前額葉）以及其他對於意識恢復重要腦區如楔前葉、丘腦結構與功能的部分保留（圖2C）。對比最低意識狀態患者響應者與無響應者發現，Theta頻段內功能連接更高，這對於意識過程十分重要。此外，EEG研究發現最低意識狀態患者經過背外側前額葉經顱直流電刺激治療後，theta帶通額頂葉一致性增加。
相比背外側前額葉，楔前葉與眶額葉經顱直流電刺激陽性結果較少。一項雙盲隨機對照實驗中，33例最低意識狀態患者（傷後1-26個月）接受楔前葉刺激，每日一次20min，持續5天，一個療程治療後組水平行爲改善。個體水平，6（18%）例患者恢復視覺跟隨、指令反應、自主運動反應、物體操作或定位，被確認爲對治療響應者。在一項前瞻性非盲研究中，22例持續意識障礙患者（傷後4-33個月）接受眶額葉皮層刺激後無行爲改善。在所有最低意識狀態患者及部分無反應覺醒綜合症患者進行經顱直流電刺激後皮層連接與興奮性增加，表明經顱直流電刺激對意識障礙患者的神經可塑性起作用。
前額葉皮層是比楔前葉與運動皮層更好的刺激靶點。背外側前額葉刺激可能增強前額葉與丘腦連接性，因爲前額葉與紋狀體存在較多連接。通過刺激紋狀體，可能會出現丘腦的去抑制，增強丘腦與皮層連接（圖3），促進意識恢復。
重複經顱磁刺激
在一項11例無反應覺醒綜合症患者（傷後9-85月）的隨機雙盲對照實驗中，經過5次20Hz10min初級運動皮質（M1）重複療程，無行爲改善。另一項隨機對照實驗針對10例意識障礙患者（傷後1-26個月）進行1次M1 20Hz重複經顱磁刺激10min，無行爲改善，但血流動力學（如：腦血流速度）在最低意識障礙患者中提高，而在無反應覺醒綜合症患者無改變。第三項隨機對照實驗針對5例無反應覺醒綜合徵患者與5例最低意識狀態患者（傷後5-23個月）中採取5Hz刺激作用於M1約7min，評估其對睡眠-覺醒週期的影響。雖無行爲改善，但在最低意識狀態患者患者的慢波功率存在顯著後效應，而在無反應覺醒綜合症患者無改變。一項小樣本交叉隨機對照實驗評估5個療程M1 20Hz約10min重複經顱磁刺激對3例無反應綜合徵患者、2例最低意識狀態患者及1例最低意識狀態喚醒患者（傷後1-28月）的影響。在組水平未發現療效，但在個體水平，1例無反應覺醒綜合徵患者恢復對疼痛刺激的定位並保持治療後1周。該臨牀改善與alpha、beta波段能量增加，表明腦活動增加與支持意識恢復的體徵。此外，在一例最低意識狀態患者的病例報導中，經過M1刺激delta、alpha、beta頻率的絕對與相對能量的增加伴隨意識體徵改善（圖2D）。
背外側前額葉在一些非對照實驗中作爲靶點。在一項單盲非對照研究中，評估20個療程10Hz背外側前額葉重複經顱磁刺激（每一療程11min）對16例意識障礙患者（傷後3-35個月）的影響。所測得昏迷回覆量表修訂版總分在全部5例最低意識狀態患者中增加，在11例無反應覺醒綜合徵患者中4例（36%）增加，在最低意識狀態患者中得分更高。在一項小樣本非盲研究中，10例缺氧性無反應覺醒綜合症患者（傷後4-15個月）接受單個療程10Hz 60min治療。雖然在組水平無臨牀效應，但在個體水平，3例患者（30%）行爲改善（如：疼痛定位）與腦連接的增加（由雙線圈經顱磁刺激測量）相關。在2例意識障礙患者（傷後6月與9年）中研究長期背外側前額葉重複經顱磁刺激安全性發現在經過30療程6周刺激後（300次配對刺激，脈衝間隔100ms，5s刺激間間隔）無顯著相關不良事件。無副作用使得長期重複刺激的使用受到鼓勵，但僅根據2例報導並不能得出結論。
對於經顱直流電刺激，前額葉皮層是比初級運動皮層更好的靶點，所有位於M1經顱磁刺激均未顯示臨牀改善。
其他非侵入性腦刺激新方法
新型非侵入性腦刺激技術，包括低強度聚焦超聲脈衝、經皮迷走神經刺激、脊髓刺激在一些病例報道中被研究。唯一發表一例最低意識狀態患者（腦外傷後19天）接受低強度聚焦超聲脈衝治療，靶點位於中央丘腦（圖2E），治療後數天出現語言理解與時空定向恢復。另一例病例報導了無反應覺醒綜合症患者（缺氧50天后；圖2E）在經皮迷走神經刺激的治療後療效。經過4周治療（每日2次，每次30min，強度約4-6mA，頻率20Hz），患者重新出現一些意識體徵。前庭神經熱刺激在2例最低意識狀態患者中被報道（1例由出血性卒中引起，1例由缺氧引起，傷後6月）。治療方案包括2個真治療或2個假治療，每週4-5次，持續2周。2例患者均表現出臨牀改善，昏迷恢復量表評分（如：覺醒與聽覺評分）及Wessex Head Injury Matrix（如：做出手勢及對親屬的選擇性反應）的提高。脊髓刺激在一些案例與非對照研究中被探索，但結論不一。然而，尚無隨機對照試驗評估脊髓刺激的療效，目前研究尚無標準化量表或明確定義的預後以評估干預療效。對於非對照研究，關於新非侵入性腦刺激技術的病例報告療效可能與自發性恢復相關，然而，這些報告可被認爲成可行性研究。
非侵入性腦刺激優化
在非侵入性腦刺激研究領域，經顱直流電刺激是目前唯一一個在多項研究中具有臨牀療效的干預方式，尤其對於最低意識狀態患者。然而，並非所有患者存在響應，其療效侷限於一些意識體徵的恢復（如：視覺追蹤、對指令反應或物體定位與操作）。因此，技術需要優化，以產生對患者具有臨牀意義的長期改善，如溝通交流的恢復。此外，根據患者所保留的腦結構與功能選擇其他刺激腦區，因爲患者的臨牀響應與灰質、腦代謝及皮層連接的相對保留相關。目前新興建模領域也可基於個體的腦結構改變幫助個體化定製刺激方案。爲了達到該目的，腦刺激前可進行神經影像採集，以準確記錄被刺激腦區以及根據大腦病竈進行調整。值得注意的是，目前尚無經顱直流電刺激及重複經顱磁刺激的副作用報導。
關於其他非侵入性干預，在所有隨機對照研究中尚無重複經顱磁刺激組水平顯著療效報導（均爲III類）。儘管如此，仍有很多參數可進行優化以增強療效（靶區、頻率、刺激時間）。
侵入性腦刺激
一項爲期7年設計嚴謹的前瞻性非盲實驗研究丘腦網狀核深部腦刺激對意識障礙患者（傷後大於6月）的療效，40例患者中共5例患者（13%）滿足納入標準（如：EEG去同步活動<5%記錄時間、至少1側具有軀體感覺及聽覺誘發電位）。5例符合條件的患者中，2例因代理人的問題未接受手術。3例接受手術的患者改善微小（昏迷恢復量表總分提高1-3分），其中一人因頭皮感染移除1個電極。結合這些結果，深部腦刺激對恢復的改善似乎僅侷限於小部分意識障礙患者，並不會產生顯著臨牀提高。在另一例前瞻性非盲研究中，14例無反應覺醒綜合症或最低意識狀態患者（傷後2月至11.5年）中有4例（29%）在進行丘腦網狀核深部腦刺激後可觀察的臨牀改善。其中3例最低意識狀態患者喚醒，10例無反應綜合症患者中有1例恢復對指令的反應。然而，將深部腦刺激的影響與自發恢復相區分是困難的，因爲這些患者傷後2-11月入組。除了上述2項非盲研究，其餘唯一一項採用標準化有效的預後衡量指標（如：昏迷恢復量表修訂版）評估意識障礙患者深部腦刺激療效的開創性研究發表於2007年，該研究爲1例腦外傷後最低意識狀態6年的患者，採用丘腦髓板內核深部腦刺激，進行雙盲交替交叉實驗（圖2G）。臨牀上，患者恢復對指令反應、經口進食、功能性溝通。治療後即時及經過6月均可觀察到療效。當停止深部腦刺激，即使患者臨牀狀態下降，但高於保持基線水平，表明治療存在一定的殘留效應。
目前爲止，尚無意識障礙患者深部腦刺激的對照研究。根據一般標準仍需驗證深部腦刺激的普遍療效，建立治療方案。此外，仍有很多臨牀及倫理問題有待解決（如：感染風險、惡化）。
侵入性迷走神經刺激在一項無反應覺醒綜合症15年的患者進行非對照病例研究中採用。該患者意識提升至最低意識狀態，腦連接模式增強（枕-額-頂及基底節區活動增加；圖2H）。
感覺刺激項目
刺激項目包括：運動療法、聽覺療法、音樂療法以及多種感覺訓練療法。
一項單盲隨機對照實驗評估傳統傾斜儀結合步行裝置對50例意識障礙患者（傷後1-6月）的影響。在3周的干預結束後以及3周後隨訪兩組均有行爲改善。然而，行爲恢復的類型未提高，然而，行爲改善也有可能與自發性恢復相關。
1項15例腦外傷後意識障礙（平均傷後70天）的雙盲隨機對照實驗採用熟悉聽覺刺激訓練（Familiar auditory stimulation training，FAST）。FAST由5分鐘自傳事件故事組成，由患者的親屬講述（10分鐘1次，每日4次，至少間隔2小時，持續6周），安慰劑對照組是沉默。FAST組在行爲（昏迷回覆量表及昏迷量表）與神經影像數據（昏迷評分增加越多，全腦與語言區MRI活動越多）結果均好於對照組。但臨牀改善均在昏迷量表的範圍內，無診斷改變。此外，組間基線差異及小樣本量也是偏差來源，降低了其可解釋性。
一項對照病例系列報導音樂療法的療效，10例意識障礙患者進行15個療程、2個週期治療，中間間隔2周，最低意識狀態患者表現出一定程度的行爲改善（如眼神交流及微笑增加，痛苦表情減少）以及血流動力學參數的提高（收縮壓與舒張壓）。雖然目前尚無隨機對照研究評估音樂療法對意識障礙患者的療效，但神經影像發現聽覺網絡活動增加（圖2I）及神經生理反應增強（P300響應增強），表明音樂相比其他隨機聲音可能會增強注意力過程。
一項非對照A-B-A-B設計的研究包含8例無反應綜合症及18例最低意識狀態患者，評估多感觀刺激方案的療效，包括：聽覺、視覺、觸覺、嗅以及味覺刺激（20min每次，每週3天，持續4周）。最低意識狀態患者相比較基線及非治療期（A）昏迷恢復評分量表總分在治療期間（B）更高，在無反應綜合症患者無該療效。需進行雙盲隨機對照試驗評估多感官刺激療法較僅一種感覺刺激療法的優勢。
高壓氧療法與鍼灸同樣在非對照研究中被評估。一些研究報導了高壓氧治療後臨牀改善，但這些研究要麼非英語要麼無有效量表客觀評估臨牀症狀，因此未達到本綜述的納入標準。
綜合上述研究，目前僅有一項隨機雙盲對照實驗驗證聽覺刺激（FAST）可加速意識障礙患者恢復。
總結
目前，已進行的隨機對照研究中僅有2項提供Ⅱ級證據（金剛烷胺與經顱直流電刺激），目前仍需大樣本雙盲隨機對照實驗驗證其他干預的可能療效。由於該人羣的特殊性（如，由於臨牀併發症的高中斷率與倫理問題），隨機對照實驗很難進行。考慮到一些治療在長期意識障礙患者中的積極療效，我們堅信治療干預領域在未來會有重要進展。
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