抑鬱症是一類以抑鬱心境爲主要特點的情感障礙。它主要包括：重度抑鬱症、持續性抑鬱症、季節性抑鬱症。它們的共同表現爲：長時間持續的抑鬱情緒，並且這種情緒明顯超過必要的限度，缺乏自信，避開人羣，甚至有罪惡感，感到身體能量的明顯降低，時間的感受力減慢，無法在任何有趣的活動中體會到快樂。這類障礙還會造成患者的軀體功能失調，如睡眠紊亂或食慾暴進或減退、痛覺等。生物學、心理學和社會因素對這類疾病的發病都有影響。生物學着眼於體內化學物質不平衡、遺傳和生理節律，心理學因素則包括素質應激相互作用、習得性無助和認知模式，社會因素方面研究人際關係和社會支持。對抑鬱症的診斷一般由遵照DSM或ICD標準（兩者基本一致）而定。
一般症狀較重的患者考慮診斷爲重性抑鬱障礙，症狀較輕但是病程較長的患者則有可能是心境惡劣障礙，有明顯的季節性特徵的患者可以診斷爲季節性情緒失調。另外，在按此標準診斷前一般還須排除其他有相似症狀的生理疾病。目前在世界範圍內抑鬱症的發病年齡提早，發病率增加。終身患病率在不同國家中不盡相同，有調查顯示中國的患病率約爲6%。在積極治療的情況下抑鬱症的愈後良好，但考慮到患者須承受極大痛苦並有自殺的可能，因此儘早儘快進行積極治療是十分必要的。患者在症狀完全緩解後還可能經歷復發，世界衛生組織建議對抑鬱症的藥物治療至少持續到症狀緩解後的六個月。對於發病較早、有精神病症狀或對藥物反應不良的患者則很有可能反覆發作造成不良後果。由於抑鬱症的複雜性，臨牀治療中，將抑鬱評分減輕50%以上的患者的定義爲抑鬱治療有效的患者。
電休克療法（Electroconvulsive therapy，ECT）是一種經由電刺激腦部的方式來誘發痙攣，以治療精神疾患的治療手段；是當所有藥物和心理療法都無效/需要短時間出現治療效果時，用來治療重度抑鬱症方法。它起源於20世紀30年代。在麻醉和肌肉鬆弛劑的使用下，現代ECT技術已相當安全，併成爲患有精神病患的孕期婦女較安全的療法（因爲抗精神病藥物可能對胎兒造成傷害和畸胎，而ECT物理治療只作用在腦部，因而相對較安全）。目前的ECT治療先須麻醉和肌肉鬆弛，因此病患在治療過程不會感覺到痛苦和不適。ECT的大致可分爲雙側和單側ECT。雙側ECT又可再細分爲雙側顳葉和雙側額葉電休克療法。在雙顳葉ECT，電流經由通過雙側大腦顳葉達到療效，電擊放置在頭部兩側。單側療法多將電擊放置在右側顳葉。已有的研究發現，單側ECT能造成長時記憶的喪失、效果較低、且起效慢。對重性抑鬱患者無效。而雙側ECT法副作用較少及所需電流較低。雙側額葉ECT法是雙側顳葉ECT法的改進方式，沒有記憶喪失的副作用，而且它可促進大腦額葉的血液循環。很多臨牀研究肯定了ECT在重度抑鬱症等精神疾病的效果，但是ECT能夠產生效果的患者（即，抑鬱評分減輕50%以上的患者）在人羣中只佔60%~70%。同時，ECT的治療效果維持時間較短，長期使用時，需要與藥物配合使用。
同時，已有研究表明，ECT與海馬的神經可塑性有關。已有的研究表明，海馬及其周圍皮層灰質體積的變化與抑鬱症狀的增加無關；而在使用ASL（動脈自旋標記）成像發現，ECT後右側海馬前部靜息狀態下的大腦活動增加。但是海馬的這種變化在治療有效組（抑鬱評分減輕50%以上的患者）和治療無效組（抑鬱評分減輕50%以下的患者）中具有顯著差異，這與結構方面的meta分析的結果一致。值得注意的是，ECT後，右側海馬前部的白質連接和微結構都在治療有效組呈現出顯著變化，而在治療無效組則無明顯變化。綜上，海馬的可塑性可能與ECT技術治療抑鬱症的效果具有潛在的關係。在神經科學研究中，我們知道，海馬在大腦中發揮作用的途徑包含局部和全局兩種方式。局部方式是指，局部海馬結構在大腦認知功能中發揮的作用；全局功能是指，通過與其他腦區的協作，海馬實現其在大腦認知調節中的作用。
但是，海馬與ECT中抗抑鬱機制的關係尚不清楚。在已有的研究神經科學的研究中，我們得知，某個固定腦區及其子結構的作用對於大腦相關認知功能的影響在局部和全腦均有體現。而基於T1加權相的灰質結構體積、ASL（動脈自旋標記）成像的腦血流灌注和功能網絡能夠從局部和全局的角度爲大腦相關認知功能的改變提供局部和全局的機制探索視角。本文發表在Molecular Psychiatry雜誌。
研究思路：
研究目的：從局部和全局功能角度，探索海馬的可塑性可能與ECT治療抑鬱症的效果之間的潛在關係
數據收集：
1. 被試篩選依據：57個ECT有效的抑鬱症病人（responders（有反應）和no-responders（無反應））和36個健康對照的被試。兩組被試在人口學信息上完全匹配。
2. 行爲學數據收集/影像學數據收集期間被試行爲控制：在ECT開始前，對所有被試進行宣傳教育，並使用標準的ECT流程，在治療期間對其進行管理。對所有被試進行四次的行爲學數據收集，數據收集時間爲：
①.第一次ECT開始前24h，將此時的數據設置爲基線數據；
②.在第三次ECT開始前（基線數據4天后）；
③.在被試的ECT臨牀療效確定後，即將抑鬱症病人分爲responders和no-responders（基線數據4周後）；
④.ECT療效確定後6個月。
其中，對non-responders的數據收集截至到③。
3. 數據收集：在每次數據收集時，對被試進行多模態磁共振數據、視空間的認知測試和抑鬱症評分數據的收集。磁共振數據包括：動脈自旋成像、T1加權相和功能數據。認知測試包括簡化版的修正的視空間記憶測試(Brief VisuoSpatial Memory Test Revised, BVMT)和修正的霍金斯詞彙學習能力測試(Hopkins Verbal Learning Test Revised, HVLT)。被試的抑鬱症評分數據包括：漢密爾頓抑鬱測試量表（Hamilton Depression Inventory ，17-item，HAM), 蒙哥馬利·奧斯伯格抑鬱量表（Montgomery Åsberg Depression Rating Scale，MADRS)和抑鬱症狀快速清單（Quick Inventory of Depressive Symptomatology，QIDS-SR)。最後抑鬱評分取三個量表的均值。
數據處理與分析：
1.ASL-CBF分析：採用voxel-wise的分析方法。對其進行頭動校正、空間標準化、數據歸一化和平滑，並使用ASL工具包對腦灌注（CBF）數據進行量化建模。
2.灰質體積分析：採用voxel-wise的分析方法。使用SPM8對數據進行組織分割和空間標準化，隨後得到灰質體積（GMV），並對其進行數據質量檢查和平滑。
3.海馬功能網絡（HCN）分析：對數據進行時間層校正、頭動校正、和0.01Hz以上的高通濾波。CBF中具有顯著性的cluster，被選作功能連接網絡中的一個點。同時根據健康對照的數據，選擇其他點；皮爾遜相關係數作爲網絡中邊的度量。共構建三個網絡（見下文）。
4.統計分析：所有的數據使用R語言進行統計分析。使用海馬、杏仁核和海馬旁回的模板將體素水平的統計分析限定在固定區域內。將responders和no-responders的CBF和GMV圖像分別進行線性建模。在追蹤CBF和GMV在ECT介入前後的治療中，我們將時間作爲自變量，將年齡、ECT電極安放位置、治療次數和GMV/CBF作爲協變量（追蹤CBF時，GMV是其中一個協變量；追蹤GMV時，CBF是其中一個協變量）。同時，我們使用一樣的建模方式，對治療時間及其和治療效果（抑鬱評分的改變）的交互因素進行線性建模。爲了確定responders和no-responders的CBF和GMV改變的峯值位置，我們使用p<0.05,cluster size>25的閾值，並使用留一法的二次抽樣實驗進行驗證（p<0.05,cluster size>25）。尋找出具有穩定性差異的cluster。並將其取值與視空間記憶測試得分進行相關性分析。同時將經過驗證的，具有穩定性差異的CBF的cluster被作爲HCN分析中的種子點，同時根據已有研究，選定其他種子點（共組成3組種子點）。並使用4mm作爲種子點的半徑。然後對responders和no-responders中ECT介入前後的HCN（海馬功能網絡）分別進行比較。然後計算得到每個被試的網絡強度和海馬的節點中心度。同時，使用考慮交互作用的線性模型，將短期治療（治療2次後）和長期治療（臨牀指標發生變化）後的抑鬱評分和時間的交互效應作爲自變量，將年齡、ECT電極安放位置和治療次數作爲協變量。對網絡強度和節點中心度分別進行FDR校正。
結果與討論：
表1. 人口學與臨牀信息
a. responders和no-responders人羣具有顯著性差異，p<0.05；
b. ECT治療前後(基線狀態下與治療後)具有顯著性差異（組內比較）,p<0.005；
c. 其他不具有顯著性的比較
圖1.responders和no-responders人羣海馬及軸爲組織的局部CBF的增加
a.右側海馬中部和左側海馬前部CBF的增加
b.局部CBF與全局CBF的比值隨着ECT治療時間的變化
表2.ECT治療後，局部CBF和GMV的變化
R代表responders；NR代表no-responders；validated代表留一法下二次抽樣實驗的驗證。
圖2. ECT治療後局部GMV的增加
a. 右側海馬前部和杏仁核在ECT治療後GMV的增加；
b. 局部GMV均值隨着治療時間的變化
R代表responders；NR代表no-responders；Co代表健康對照
圖3.responders和no-responders人羣留一法二次抽樣實驗驗證後得到的CBF和GMV增加的區域。
a.留一法二次抽樣驗證的分析路徑；
b.CBF和GMV經過驗證後的，具有顯著性改變區域；
c.留一法下的平均體素計數下的閾值；
d.留一法下的最大體素計數下的閾值。
圖4.HCN分析
a.基於CBF顯著變化的海馬功能網絡。NR1代表no-responders.R1代表responders右側海馬中部CBF增加相關的網絡；R2代表responders左側海馬後部CBF的增加相關的網絡
b.海馬的網絡強度隨着ECT治療時間的變化
圖5.治療後海馬區域及其相關網絡的變化與記憶得分的相關性分析
由行爲學/人口學數據結果可知，responders、non-responders和健康對照組在年齡性別等方面均無顯著差異。而在ECT治療方式上，non-responders人羣更少地採用右側單邊治療手段。responders和non-responders在ECT治療後，都呈現出顯著的好轉；由CBF的分析結果可知（採用第③次收集到的數據），responders組CBF增加的區域主要分佈右側中部海馬和左側後部海馬區域。non-responders組，CBF增加的區域則主要出現在雙側海馬前部；由GMV的分析結果可知，ECT治療後雙側均呈現出大區域的GMV的改變。在responders中，右側海馬前部和杏仁核區域呈現出GMV的變化；由HCN數據分析結果顯示，responders人羣中，基於右側海馬中部構建的功能網絡的網絡強度與第二次數據收集時CT治療時間具有顯著的交互效應。
結論：
本研究從結構和功能的角度對海馬及其周圍組織與ECT抗抑鬱治療中的臨牀效果之間的關係進行了研究。研究結果提示，海馬的可塑性可能是ECT治療抑鬱的具體機制。
編者注：
二次抽樣實驗：基於二次抽樣的多重檢驗實驗。
ASL-CBF分析：包括基於體素的全腦分析和基於手繪感興趣區域(ROI)的分析。基於體素的全腦分析具有客觀性、全面性、數據驅動、節省人力、及適用於無可見病竈的腦疾病等特點，但同時，其對於個體差異不敏感、解剖位置對應錯誤、以及由於平滑引入虛假信息等缺點。基於ROI的分析具有，對個體變異敏感、較準確、適用於局竈性可見病竈的定量分析等優點；但也具有假設驅動、逐層手繪，工作量較大、需要解剖知識儲備、以及主觀性強等特點。ASL分析中，我們使用基於MATLAB和SPM的ASLtbx對CBF進行計算。在voxel-wise的CBF計算中，需要首先對數據進行原點矯正、頭動矯正、ASL圖像和每個被試的T1加權相的圖像配準、空間標準化、平滑。同時，爲了去除顱外體素，需要對平滑後的圖形進行一個剝頭皮的操作。隨後在MATLAB中輸入asl_perf_substract對數據進行CBF的計算。並對CBF計算後得到的數值進行歸一化。即可得到單個被試的CBF圖像，將其放入廣義線性模型中進行統計分析即可。
灰質體積分析：隸屬於基於體素的形態學測量分析（VBM）中的一個指標。VBM的測量同樣包含基於ROI和基於全腦體素的兩種分析。在voxel-wise的分析中，需要實現對T1加權像的數據進行預處理。預處理包括組織分割和空間標準化。隨後使用SPM進行灰質和白質體積/密度的計算。對計算得到的數據進行平滑後，將其放入廣義線性模型中進行統計分析即可。
HCN(海馬功能網絡）分析：實驗中，根據健康對照的數據進行海馬網絡的定義。首先根據CBF中二次抽樣的結果獲得三對種子點。然後設置4mm的半徑，從健康被試中，將該區域的時間序列信號提取出來，並作爲功能網絡構建中一階分析中的協變量，同時使用單個被試這三對種子點的時間序列作爲自變量。在二階分析中，我們使用廣義線性模型去探索與每對種子點的功能連接相關的邊，並設置P<1*10^(-10)。
多重比較校正：在統計上就需要用 p-value 來衡量一個判斷的正確性。p-value 就是在原假設（Null hypothesis）爲真時，得到和試驗數據一樣極端（或更極端）的統計量的概率；它本質上控制 false positive rate (FPR)。我們常說的 p 小於0.05即是說發現的現象爲假陽性結果的概率小於5%。如果我們手上有10000枚上文提到的相同的硬幣要檢驗呢？假設針對每枚硬幣依然採用以上的方法，則這10000次檢驗完全不出錯的概率只有 (1 - 0.05)^ 10000。這在很多情況下不能接受的。此時我們面對的不再是 single test 問題，而是 multiple test。需要控制的是 family wise error rate (FWER)。一種很經典的控制FWER的方法是 Bonferroni correction。比如我們設定FWER爲0.05，則可以將所有10000次檢驗中，出現錯誤的概率控制在5%以內。但面對 fMRI 這樣的數據，Bonferroni correction 則顯得不太合適了。Bonferroni correction 是否適用，取決於數據是否服從一個基本假設：即每次 test 是否獨立。像上面舉的拋硬幣的例子，每拋一次，顯然都是獨立事件。但像 fMRI 這樣鄰近 voxel 的信號往往具有高相關的數據，Bonferroni 矯正顯然不太適用了。爲了針對這種情況，人們選擇使用了 Random-field Theory (RFT) 進行 FWE correction。其基本假設就是空間鄰近的 voxel 具有相關（也可以說是存在由空間平滑造成的相關），則在檢驗前，先估算數據的平滑程度，再基於這一指標計算某個 voxel 不是由隨機因素引起激活的概率。這種方法相對前一種相對寬鬆很多，但研究發現，其假設要求平滑程度至少要爲數據最小空間分辨率的2-3倍（而且平滑程度越大，檢驗效果越寬鬆），使得許多研究無法採用此方法，同時也有研究表明這種矯正方式同樣過於嚴格。鑑於以上問題，以及對 FWE 概念的理解，隨之我們採用了一種新的方法，FDR（False Discovery Rate）錯誤控制方法。FWE correction 保證的是在已通過多重比較校正的顯著的檢驗中，出現假陽性結果的概率不大於某一值（比如0.05），即發現的顯著結果中出錯（哪怕只有一個錯誤）的概率小於0.05。但研究者也都有一個信念：我們的數據是存在噪聲的，我們希望知道這些顯著的結果中，有多少是真的。FDR 方法有效的控制了在這些陽性結果中的錯誤出現率。比如在上文中提到的10000個檢驗中，只發現1000個陽性結果，即硬幣質量分佈不均，則若控制FDR的q-value爲0.05時，只對這1000個檢驗進行操作，並保證最後經過校正的檢驗結果中出現假陽性的結果的數量不多於50個（1000 * 0.05）。相對 FWER，FDR 在對結果的控制上顯然要寬鬆很多，同時也給研究帶來了更多的“有效”結果。需要提一下的是，在 FDR 校正中，對於 p-value 最小的檢驗，其校正的力度最大，隨 p-value 增大，校正力度逐漸減小，這也體現了其減少假陽性結果的目的。(腦影像統計檢驗可參考思影科技之前的文章，進行了解）：
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