大量研究表明，獎賞系統功能障礙是抑鬱症的相關和預測因素。最被廣泛發現的抑鬱症患者大腦功能異常的腦區爲紋狀體，甚至皮質-紋狀體環路對金錢獎賞的反應都較爲遲鈍。本研究是一個系統性的縱向研究，從2002年起對300多名兒童，從3-5歲起進行跟蹤，測量其學齡前、學齡期、青春期的抑鬱嚴重程度，結合fMRI掃描，分析個體在不同的抑鬱階段，即當前抑鬱和累積抑鬱，在面臨獎賞預期和獎賞接收刺激時，神經反應的差異。結果顯示，獎賞系統神經環路在當前抑鬱和累積抑鬱階段存在變異，特別是早發性抑鬱患者之間存在重要差異。早期和累積的抑鬱症經歷破壞了皮質-紋狀體迴路對獎勵性線索的反應，而青春期出現的急性抑鬱症只會破壞腹側紋狀體。
背景
在成人和青少年中，獎賞系統功能障礙（獎賞學習障礙、大腦獎賞網絡對獎賞的反應減弱）似乎同時甚至前瞻性地與抑鬱症相關。抑鬱症患者的紋狀體（尾狀體、豆狀核、伏隔核）對獎賞刺激的反應趨於遲鈍，且這種反應遲鈍可以預示此後的抑鬱發作。獎賞系統的功能障礙可能是抑鬱症相關的神經因素之一，甚至是一個風險因素。本研究針對一批從學齡前就開始參與早發性抑鬱症縱向研究的青少年樣本，旨在考察皮質-紋狀體迴路中支持獎賞加工的區域與當前抑鬱和累積抑鬱嚴重程度之間的關係。
有研究表明，大腦對獎賞的反應不只包含紋狀體，還包括一個廣泛的皮質-紋狀體迴路，這一回路還包括前扣帶皮層（ACC）和島葉。有研究提示皮質-紋狀體迴路的低反應性可能在抑鬱發作後持續存在，同時使患者，尤其是早發性抑鬱症患者，面臨復發的風險。具體地說，紋狀體功能可能在抑鬱症的同時發生紊亂，而早發性抑鬱症中紋狀體的破壞可能反過來破壞皮層區域的發育及其功能。在晚發性抑鬱症中，皮層區域更加發達，因此它們的功能可能較少受到抑鬱症的干擾。本研究的縱向樣本爲檢驗上述猜想提供了一個很好的驗證機會。
此外，有證據表明，青少年時期的抑鬱和對獎勵線索（預期）和結果（接收）的反應遲鈍有關，說明抑鬱患者的獎勵或享樂體驗可能存在缺陷。但多數研究只觀察到對獎賞期待的反應遲鈍。因此，確定抑鬱與獎賞預期還是獎賞接收的關係更強，有助於闡明與抑鬱相關的獎賞加工障礙的神經和行爲機制。
本研究使用功能磁共振成像（fMRI），記錄大腦獎賞系統對金錢獎賞和損失的反應，並研究神經反應與當前抑鬱嚴重程度和自兒童早期以來累積抑鬱嚴重程度的相關。由於本研究是縱向跟蹤研究，抑鬱嚴重程度的測量均爲前瞻性的。此外，以前的研究通常將健康對照者與抑鬱症患者進行對比，但本研究使用了抑鬱症嚴重程度的連續測量，相較分類測量更可靠。本研究還通過比較三個不同發育時期（學齡前，學齡期和青春期）的皮質紋狀體激活與抑鬱症狀之間的關係，檢驗了“早期抑鬱和當前抑鬱相比，具有更廣泛的獎賞網絡鈍化”這一假說。
方法
被試
306名兒童參加了一項學齡前抑鬱症的研究，基線時這些兒童的年齡爲學齡前（3-6歲）。成像數據採集階段在樣本達到學齡（8-14歲）時開始， 216名兒童符合條件。還有42名9-14歲，在招募時沒有精神病史的兒童參加了該研究。258名兒童中，有148名參加了全部4次成像，其中131例有可用數據。圖1是招募過程的時間軸，表1總結了參與者的人口統計學和臨牀特徵。由於一些參與者是較晚招募的，研究結果既包括131名青少年的完整樣本，也包括109名初步學齡前評估參與者的子樣本。
圖1 被試招募和測驗時間軸
表1 樣本人口統計學指標
抑鬱程度測量
累積抑鬱程度：當兒童年齡在3歲至7歲11個月之間時，讓其監護人使用Preschool Age Psychiatric Assessment量表對其進行學齡前心理評估；當兒童年滿8歲或8歲以上時，使用Child and Adolescent Psychiatric Assessment量表收集兒童的自我評價和監護人對兒童的評價。最後階段使用Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-Age Children（K-SADS）量表測量被試的抑鬱程度。在Y軸上繪製抑鬱分數，在X軸上繪製自初始評估以來的天數，計算出曲線下的面積（AUC），併除以第一次評估和最近評估之間的總天數，以消除研究中的個體時間差異，就得到累積抑鬱程度。上述AUC在3個互不重疊的時間段分別計算：學前期（6歲前），學期（6-10歲11個月），青少年期（11歲以上）。
當前抑鬱程度：由Childhood Depression Inventory（CDI）量表中，兒童和父母報告的抑鬱症狀的平均T分數測量。T分數由原始分數轉化而來，反映了基於兒童性別和年齡的標準化分數，平均值爲50，標準差爲10。
（注：心理測量中T分數的計算方法：先將原始分數依據標準差和均值轉化爲z分數，T=Z*10+50，取值範圍爲0-100，通常落在20-80之間）
實驗範式
一項事件相關的猜牌任務被用來評估獎賞預期和獎勵接受時的神經反應性。在每個試驗中，被試被要求猜測一張卡片是“大”還是“小”，並被告知他們要麼贏錢要麼輸錢，或者不贏也不輸錢，這取決於他們的猜牌結果是否正確。在猜牌之後，被試收到四個線索中的一個（2000ms），表明他們可能會贏（“贏”線索），可能會輸（“輸”線索），可能不確定（混合線索），也可能會得到中性反饋，即沒有變化（中性線索）。此後被試看到一個十字（0、2000或4000ms），然後收到反饋（2000ms），反饋的是贏錢（獎勵結果）或輸錢（損失結果）或者不輸不贏（無結果），接着又是一個十字（2000, 4000，或6000ms）。在任務結束時，被試被告知他們“贏得”了17美元。
該實驗包括兩個run，36個trial，每個run約8.5分鐘,包括12個trial的“贏”線索和“輸”線索，6 個trial的混合和中性線索。獎勵結果和損失結果各佔11個trial，14次無結果。
fMRI分析
fMRI數據由Siemens PRISMA 3T掃描儀採集，按照HCP項目指定的最簡預處理流程進行預處理。個體水平上GLM模型包括8個迴歸因子：每種線索的呈現（贏，輸，混合，中性），每種可能結果的呈現（獎賞，損失，無），以及每次猜測卡片大小的起始。GLM假設血流動力學響應持續12秒，使用gamma變量基函數與AFNI提供的血流動力學響應函數卷積，模型得到的beta權值代表血流動力學曲線的峯值高度。
ROI分析
根據先前的文獻選擇6個先驗的感興趣區域（ROI）: 尾狀核，豆狀核、伏隔核、島葉、背側前扣帶皮層（dACC，Destrieux圖譜）、前喙扣帶皮質（rACC）。在每個ROI提取“贏>輸線索”contrast和“獎賞>損失結果”contrast的平均beta估計值，以及每個ROI激活的平均測量值。所有6個ROI的BOLD信號均值被稱爲皮層-紋狀體迴路激活。
1. 利用多元迴歸模型，將皮層-紋狀體網絡的激活和當前、累積抑鬱嚴重程度做迴歸，包括性別、種族、掃描時的年齡和收入需求比在內的協變量。選擇這些協變量是因爲它們被證明與抑鬱嚴重程度或大腦獎賞系統的功能有關，它們在所有分析中都會被控制。接下來，每個ROI的平均激活分別與當前和累積的抑鬱嚴重程度做迴歸。
2. 每個ROI的激活分別和在三個不同發育時期的抑鬱分數做迴歸。
3. 將所有三個發育時期的抑鬱分同時作爲迴歸因子，以檢測哪個發育時期對ROI激活水平影響最大。
全腦分析
全腦分析中，本研究使用AFNI中3dttest++下的Clust - sim選項進行非參數置換測試，以找到統計學顯著對應的閾值。Clust-sim基於體素水平的閾值和FWE校正後的p值生成團塊水平的閾值。結果表明，p的體素閾值爲0.005時，累積抑鬱程度的最小團塊包含448個體素，當前抑鬱程度的最小團塊包含520個體素（FWE p=0.05）。對於紋狀體等皮質下區域來說，這麼大的空間範圍是不現實的，因此研究者同時採用了一種新的方法，ETAC，也在AFNI的3dttest++內。
（注：ETAC是一種非參數的檢驗方法，和經典的方法相比，它的優勢在於免除了人工選擇閾值這一步驟，並且可以同時發現多種顯著的團塊。ETAC可以同時檢測小的、強的團塊和大的、弱的團塊。它通過組合來自多個模擬的信息，針對多種測試進行調整以控制總體假陽性率，從而代替人工選擇閾值。）
爲了測試從學齡前開始跟蹤的子樣本是否在相同的團塊內顯示出類似的激活模式，研究者從完整樣本中提取團塊並用作後續分析中的mask。在組水平上檢查神經活動對“贏>輸線索”和“獎賞>損失結果”的contrast。在個體水平上，用多元迴歸模型來檢驗上述contrast和當前及累積抑鬱程度的關係。
結果
組水平上對獎勵預期和獎勵接收的反應
被試在皮質-紋狀體各個區域對獎賞預期和接收表現出明顯的激活，包括背側和腹側紋狀體、背側和前喙扣帶皮質、島葉和一些其他區域（p<0.01；圖2）。
圖2 對獎賞預期和接收的組平均BOLD反應
抑鬱嚴重程度與獎賞接收的神經反應
累積或當前抑鬱均與皮層-紋狀體迴路或特定ROI的獎勵接收平均激活無關。此外，全腦分析也沒有發現任何與累積抑鬱程度相關的明顯激活團塊。當前抑鬱程度和部分腦區存在相關但未包含背側或腹側紋狀體。
抑鬱嚴重程度與獎賞預期的神經反應
累積抑鬱程度與皮質紋狀體迴路的平均激活有關（表2，圖3），同時和尾狀核、豆狀核、島葉，背側前扣帶回、前喙扣帶皮質激活均有關。當前抑鬱程度與伏隔核（圖4）和背側前扣帶回（表2）的激活有關，其中與伏隔核的相關無法通過校正。用當前和累積抑鬱程度單獨作爲迴歸因子，獲得類似的結果（表3）。
圖3 累積抑鬱程度和皮質-紋狀體迴路對於預期獎賞的激活具有顯著相關
圖4 當前抑鬱程度和伏隔覈對於預期獎賞的激活具有顯著相關
表2 同時使用當前和累積抑鬱程度爲迴歸因子，和與BOLD反應建立迴歸模型
表s3 單獨使用每個階段的抑鬱分數爲迴歸子，和ROI的激活建立迴歸模型
累積抑鬱程度全腦分析：
與ROI分析一致，累積抑鬱程度與包含背側和腹側紋狀體、左側島葉、額上回在內的皮質區域的活動呈負相關（p<0.005，未經多重比較校正）（圖5，表4）。ETAC分析證實了紋狀體活動的顯著性。對於從學齡前開始跟蹤的子樣本，使用全樣本中的團塊作爲mask，分析該mask中的激活是否與累積抑鬱相關，結果顯示8個團塊均與累積性抑鬱呈負相關，包括背側和腹側紋狀體（圖6）。
圖5 全腦範圍內與累積抑鬱程度負相關的團塊
表3 累積和當前抑鬱嚴重程度與ROI激活有顯著相關的腦區
圖6 子樣本中與累積抑鬱程度負相關的團塊
當前抑鬱程度全腦分析：
與ROI分析一致，當前抑鬱程度與腹側紋狀體的活動負相關（p<.005，未經空間範圍校正）（圖7，表4）。位於左側枕中回，左側額中回，右側顳下回和左內側額葉的4個皮層團塊與當前抑鬱呈正相關。ETAC分析的結果確定了紋狀體活動區域的顯著性。在從學齡前開始的子樣本中，三個團塊與當前抑鬱負相關，兩個在紋狀體（左右腹側紋狀體），一個在左腹側腦橋（圖8）。
圖7 全腦範圍內與當前抑鬱程度負相關的團塊
圖8 子樣本中與當前抑鬱程度負相關的團塊
不同發育階段的抑鬱嚴重程度與獎賞預期的神經反應的關係
如表5所示，FDR校正後，以每個發育時期作爲單獨迴歸子的迴歸分析表明，學齡前抑鬱症嚴重程度與皮質紋狀體迴路以及尾狀體、豆狀核、島葉、背側前扣帶回和前喙扣帶皮質的活性降低相關。學齡期抑鬱與皮質紋狀體迴路、尾狀體和豆狀核活動減少有關。青少年時期的抑鬱嚴重程度和皮質紋狀體環路、伏隔核的活性降低相關。
然後，同時將學齡前兒童、學齡兒童和青少年抑鬱嚴重程度作爲迴歸因子，和ROI激活做多重回歸分析。學齡前抑鬱症的嚴重程度與皮質-紋狀體迴路、豆狀核和前喙扣帶皮質的激活負相關；青少年抑鬱程度只與伏隔核的激活減少有關（表5）。
表5 以每個發育時期單獨做迴歸子與ROI激活的迴歸分析結果
討論
本文首先重複了先前的研究，即通過先驗ROI和全腦分析表明，當前抑鬱嚴重程度與伏隔核的獎勵預期而非獎勵接收的神經活動負相關。ROI分析進一步揭示，累積抑鬱嚴重程度與皮質紋狀體迴路對獎勵預期的鈍化相關，全腦分析也顯示它與背側和腹側紋狀體的活動鈍化相關，儘管全腦分析的結果並沒有通過校正。由於全腦校正得到的團塊大小閾值過大，研究者進一步採用ETAC進行補充分析，以評估是否存在更小、更強的團塊，結果與基於ROI的分析相一致。此外，學齡前抑鬱的嚴重程度與包括背側紋狀體和前喙扣帶皮質在內的區域對獎賞預期的遲鈍有關，而青少年期抑鬱的嚴重程度與腹側紋狀體的激活有關。最後，獎賞接收的神經活動與抑鬱程度沒有顯著的關聯。
本研究發現當前抑鬱嚴重程度與腹側紋狀體這一局竈性功能障礙相關，而累積抑鬱嚴重程度則與皮質-紋狀體迴路的整體性功能障礙相關，這對未來有關抑鬱危險因素和抑鬱後果的研究具有啓示意義。第一，有人提出假說，認爲皮質-紋狀體迴路的整體鈍化可能是慢性或複發性抑鬱症的危險因素，並且可能與早發性抑鬱症相關。這一假說與本研究相一致，即學齡前抑鬱的累積嚴重程度和累積抑鬱嚴重程度都與皮質紋狀體網絡的反應性降低相關。這一假說預測，那些經歷早期抑鬱發作、更嚴重或更慢性抑鬱的兒童的皮質紋狀體網絡，將顯示出比較廣泛對於獎勵預期的反應。
第二種假說是，腦皮質紋狀體網絡的鈍化是慢性抑鬱症留下的疤痕。也就是說，如果反覆出現抑鬱症狀，尤其是在生命早期，皮質-紋狀體迴路可能會發育不良，從而導致獎賞處理的缺陷。此外，本研究還表明，當前抑鬱嚴重程度與腹側紋狀體對獎賞預期的低反應性相關。如果這種關聯在整個發育過程中都存在，那麼從兒童早期開始的反覆的抑鬱體驗可能導致整個環路下游的低反應性。早期抑鬱症的發作可能會在兒童發育過程中破壞這一網絡，併產生連鎖和更廣泛的影響，這一點可以通過縱向研究來檢驗。
對於這些發現，一個可能的解釋是，隨着時間的推移，對獎賞的鈍化從腹側紋狀體過渡到背側紋狀體，成爲一種減少獎賞反應的“習慣”。這與Everitt和Robbin等人關於藥物使用階段的假設類似。他們提出，隨着從伏隔核到背側紋狀體反應性的遷移，經由紋狀體-黑質-紋狀體上行解剖連接，藥物尋求行爲從工具性（即控制或自願性）過渡到習慣性，紋狀體腹側區經由螺旋狀解剖連接支配更多的背側區。進一步推測，紋狀體可能與皮層區域相互作用，驅動負性強化行爲，導致快感缺失。目前的研究爲這一理論泛化到抑鬱症提供了證據：抑鬱症狀的更大積累與背側紋狀體和皮質區的鈍性加強相關，而急性抑鬱與腹側紋狀體的鈍性關聯更大。
最後，與本文一開始的假設相反，本研究揭示了抑鬱和獎勵預期之間的聯繫，而不是獎勵接收。雖然一些研究表明了抑鬱和獎賞接收的關聯，但其他證據顯示抑鬱和獎賞預期之間有更強的關係，包括一項針對1,576名青少年的研究。此外，快感缺乏似乎也與獎賞預期而非獎賞接收相聯繫：雖然獎賞接收可能和享樂的快感有關，但對獎賞預期的反應遲鈍可能代表在學習預測獎勵的線索或在再現未來獎勵信息的能力方面的缺陷。本研究表明，慢性抑鬱症可能導致難以從獎勵中體驗到快樂，而童年的抑鬱經歷比青春期的享樂體驗影響更大。一種可能的解釋是，獎賞預期是一種通過學習和經驗磨練而來的技能，而享樂反應更多是自動的，在發育過程中反覆暴露於壓抑的場景可能會破壞這一軌跡，導致紋狀體和更廣泛區域的改變，而非對獎賞本身的享樂反應的傷害。事實上，其他研究已經發現，抑鬱與獎賞學習和與獎賞相關的決策制定有關。對獎賞學習和對獎賞線索的反應性進行縱向評估是進一步檢驗這一假說的必要條件。
在探索性全腦分析中發現，當前抑鬱和內側前額葉之間存在正相關關係。這也許是因爲抑鬱症患者使用認知資源來補償受損的紋狀體資源，以代表獎賞的提示（即學習提示）。這表明皮質-紋狀體迴路和額葉區域在學習和獎賞預期方面是相互協調的。
侷限
1. 增加用於成像的健康受試者的樣本量，研究在中途加入了一部分樣本，這些樣本在9歲前的抑鬱評估是缺失的。好在排除此子集後，研究結果沒有明顯變化。
2. 由於本研究使用的fMRI任務中的獎勵是基於偶然性的，所以無法用獎賞學習的行爲指標比較大腦對獎賞的反應。
3. 全腦結果在p值爲0.005時是顯著的，但沒有達到保守的全腦校正所要求的團塊的空間範圍。對於紋狀體來說，如此大的空間範圍並不現實。因此本研究增加了使用ETAC的全腦結果，這與基於先驗ROI的結果中發現的紋狀體結果相匹配。
4. 本研究使用了BOLD信號測量皮層-紋狀體迴路活動，後續研究可以測試這些區域的功能連通性是否與抑鬱症的嚴重程度相關。
5. 早發性抑鬱症兒童患慢性抑鬱症的風險更大，因此不確定累積性抑鬱與皮質紋狀體功能之間的聯繫是早發抑鬱的因還是果。不過，本研究發現伏隔核活動與青少年抑鬱症嚴重程度密切相關，這爲發育特異性提供了一些證據。未來的研究可以比較在兒童早期患有抑鬱症和晚期經歷抑鬱症的青少年，這將有助於解決上述問題。
結論
本研究證明了兒童時期的累積抑鬱程度和大腦對獎賞的反應之間的關係，同時區分了與慢性抑鬱症和當前抑鬱症嚴重程度相關的神經病變以及不同發育時期之間的差異，表明早期和累積的抑鬱症經歷破壞了皮質紋狀體迴路對獎勵性線索的反應，而青春期出現的急性抑鬱症只會破壞腹側紋狀體。因此，早期和近期抑鬱發作的個體對獎賞的反應性可能都會鈍化，但他們的神經機制有所不同。理解這些機制的差異對於發展抑鬱症的干預措施至關重要。同時也說明，兒童階段的負面經驗對兒童未來的抑鬱症患病風險影響巨大，所以請一定愛護孩子，別讓他在還需要學習如何處理獎懲的階段就失去了對其適應的能力。
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