2021-07-03Alport綜合徵（遺傳性腎炎）的臨牀表現、診斷和治療

Alport綜合徵（遺傳性腎炎）的臨牀表現、診斷和治療

克利福德 E 卡什坦，醫學博士Tej K Mattoo，醫學博士，DCH，FRCP
Richard J Glassock，醫學博士，MACP
梅蘭妮 S 金，醫學博士
貢獻者披露

隨着新證據的出現和我們的同行評審過程完成，所有主題都會更新。

文獻綜述當前 截止： 2021 年 6 月。 本主題最後更新時間： 2021 年 2 月 12 日。

介紹Alport 綜合徵（也稱爲遺傳性腎炎）是一種遺傳性進行性腎小球疾病，通常與感音神經性聽力損失和眼部異常有關 [ 1 ]。Alport 綜合徵是一種原發性基底膜疾病，由編碼膠原蛋白 IV 蛋白家族幾個成員的基因的致病變異引起。

本專題將總結Alport綜合徵的臨牀表現、診斷和治療。Alport綜合徵的發病機制、遺傳學和病理學將單獨討論。(參見“Alport綜合徵(遺傳性腎炎)的遺傳學、發病機制和病理學” )

遺傳學Alport 綜合徵是一種遺傳異質性疾病，由編碼膠原蛋白 IV 的 α-3、α-4 和 α-5 鏈的基因中的致病變異引起 [ 1 ]。這些膠原蛋白 IV α 鏈通常位於腎臟、耳蝸和眼睛的各種基底膜中。這些鏈中的異常導致這些部位的基底膜有缺陷，從而導致這種疾病的臨牀特徵（即進行性腎小球疾病、感音神經性聽力損失和眼部異常）。(參見“Alport綜合徵(遺傳性腎炎)的遺傳學、發病機制和病理學”，關於‘遺傳學’一節和‘臨牀表現和病程’ )

Alport 綜合徵的傳播可以是 X 連鎖的、常染色體隱性遺傳或常染色體顯性遺傳。(參見“Alport綜合徵(遺傳性腎炎)的遺傳學、發病機制和病理學”，關於‘遺傳學’一節)

●X 連鎖傳播佔受影響患者的大多數，由X 染色體上COL4A5基因的變異引起。

●常染色體隱性疾病佔患者Alport綜合徵10％到15％，並從在任一遺傳缺陷產生COL4A3或COL4A4基因。

●常染色體顯性遺傳病似乎佔患者Alport綜合徵20至30％，源自雜在變型COL4A3或COL4A4基因。

●由於三個基因（COL4A3、COL4A4、COL4A5）中的兩個基因的變異，一些家族表現出雙基因遺傳。

●由於三個基因中的兩個（COL4A3、COL4A4、COL4A5）的突變的傳遞，一些家族表現出雙基因遺傳。

流行病學據報道，代表所有地理和種族羣體的數百個不相關的親屬中都有 Alport 綜合徵。儘管一般人羣的總體發病率未知，但美國的數據表明，Alport 綜合徵佔腎功能衰竭兒童(以前稱爲終末期腎病)的 3% 和腎功能衰竭成人的 0.2%[ 2 ]。

在接受腎活檢的兒童中，Alport 綜合徵的發生率從 1% 到 12% 不等，具體取決於活檢的指徵[ 2-5 ]。

在美國，Alport 綜合徵的基因頻率估計爲 1:5000 至 10,000，表明美國約有 30,000 至 60,000 名患者[ 6 ]。在瑞典，X 連鎖 Alport 綜合徵的風險估計爲每 17,000 名活產男性中就有 1 人 [ 7 ]。

臨牀表現和過程Alport 綜合徵的典型表現是基於受累男性 X 連鎖疾病的臨牀表現。這些特徵包括進展爲腎功能衰竭的腎小球疾病、眼部異常（例如，前透鏡）、感音神經性聽力損失、男性親屬患有與腎功能衰竭和耳聾相關的血尿的家族史，以及女性親屬患有血尿。

常染色體隱性遺傳病患者的臨牀表現和病程與 X 連鎖疾病相似。常染色體顯性遺傳病患者通常表現出更漸進的腎功能喪失 [ 8,9 ]。感音神經性聽力損失和眼部異常在 X 連鎖和常染色體隱性遺傳的 Alport 綜合徵中很常見，但在常染色體顯性遺傳病患者中並不常見。(參見上文‘遺傳學’ )

腎臟表現 — Alport 綜合徵的最初腎臟表現是無症狀的持續性鏡下血尿，在受累患者的兒童早期出現。由於在常規兒科初級保健中很少進行尿液篩查，因此除非患者因受累的家庭成員而進行篩查或被發現是其他問題的偶然發現，否則可能無法檢測到鏡下血尿（參見“兒童鏡下血尿的評估”，一節關於“無症狀的孤立性鏡下血尿”）。肉眼血尿可能是最初的表現，通常發生在上呼吸道感染後 [10]]。然而，肉眼血尿的反覆發作並不少見，尤其是在兒童時期。到 10 歲時沒有血尿的男性不太可能患有 Alport 綜合徵 [ 2 ]。Alport 綜合徵患者的 C3 水平正常。

在兒童早期，血清肌酐和血壓是正常的。隨着時間的推移，會出現蛋白尿、高血壓和進行性腎功能不全。X 連鎖或常染色體隱性遺傳病患者的腎功能衰竭通常發生在 16 至 35 歲之間。在一些家庭中，由於腎功能衰竭被推遲到 45 至 60 歲，病程更加緩慢，尤其是常染色體顯性遺傳 Alport 綜合徵。

在患有 X 連鎖 Alport 綜合徵的女性中，肉眼血尿、蛋白尿、聽力損失和瀰漫性腎小球基底膜 (GBM) 增厚的反覆發作與更嚴重的腎功能障礙和早期腎功能衰竭有關 [ 11 ]。

聽力損失 — 雙側感音神經性聽力損失在 X 連鎖和常染色體隱性遺傳 Alport 綜合徵患者中很常見[ 12,13 ]。聽力損失通常從高頻範圍開始，並隨着時間的推移發展到會話語音範圍內的頻率。一項針對 X 連鎖疾病家庭的研究報告稱，聽力測試發現 85% 的受累男性和 18% 的女性雜合子在 15 歲時出現聽力損失 [ 10 ]。一般來說，聽力損失的速度類似於腎功能不全的進展，儘管對助聽器無反應的完全聽力損失是罕見的。

眼部表現 — 據報道，Alport 綜合徵患者存在幾種涉及晶狀體、視網膜和角膜的眼部缺陷[ 14,15 ]。

●晶狀體 – 由於晶狀體囊變薄，前晶狀體是晶狀體前部的規則錐形突起（圖1）。它發生在 20% 到 30% 的患有 X 連鎖 Alport 綜合徵的男性中，並且是該疾病的特徵。扁桃體可能因包膜下白內障的存在而變得複雜，這可能導致視力喪失。(參見“兒童白內障”。)

●視網膜 – 視網膜改變通常無症狀，當有前透鏡時，它們總是存在 [ 16 ]。這些變化包括位於中央凹區域周圍視網膜表面的雙側白色或黃色顆粒（也稱爲點和斑點或斑點視網膜病變）[ 17 ]。這些發現也適用於 Alport 綜合徵。一些患者出現了視力受損的黃斑裂孔 [ 18 ]。

●角膜 – Alport 綜合徵患者的角膜變化可能包括後部多形性營養不良和複發性角膜糜爛，這會導致嚴重的眼痛。

平滑肌瘤病 — 平滑肌瘤是良性腫瘤，其特徵是呼吸道、胃腸道和女性生殖道內的內臟平滑肌過度生長。在 2% 到 5% 的 X 連鎖 Alport 綜合徵患者中發現了它們，這些患者在COL4A5的 5' 端有染色體微缺失，延伸到相鄰的COL4A6基因 [ 19,20 ]。

動脈疾病 — 據報道，相對年輕的男性患者會出現胸主動脈和腹主動脈瘤，還有一例顱內動脈瘤[ 21-23 ]。

表型-基因型相關性 — 進行性腎功能障礙的發生速度至少部分取決於潛在的變異。由於截短變異（例如缺失和無義突變）導致的 X 連鎖 Alport 綜合徵患者的疾病進展（腎臟和腎外）比錯義突變的患者進展更快 [ 2,24-28 ]。

以下對 X 連鎖 Alport 綜合徵家族的綜述說明了這一點，這些綜述證明了腎衰竭與COL4A5 基因變異類型之間的相關性。

●在對 195 個歐洲家庭進行的第一項研究中，具有錯義變異、剪接位點變異和大缺失、無義或移碼變異的男性患者在 30 歲時發生腎衰竭的風險分別爲 50%、70% 和 90%。27 ]。COL 4 A 5 基因的大規模重排或任何改變該基因閱讀框的突變也與聽力損失的較早發作和前透鏡的較高發生率有關 [ 27 ]。

●在來自美國的 175 個家庭的第二項研究中，具有錯義、剪接位點和截短變異的男性患者腎功能衰竭的平均發病年齡分別爲 37、28 和 25 歲 [ 28 ]。靠近基因 5' 端的變體與更年輕的腎功能衰竭有關，並且與靠近 3' 端的變體相比，眼部變化和聽力損失的風險增加。具有剪接或截短變異的患者也更有可能出現眼部異常和聽力損失。

患有 X 連鎖疾病的雜合女性 — 患有 X 連鎖 Alport 綜合徵的女性是COL4A5基因變異的雜合子。由於裂解，它們具有一系列臨牀發現，每個細胞只有一個 X 染色體處於活動狀態。結果，大約一半的細胞將表達突變的COL4A5基因，而其餘細胞將表達正常的COL4A5基因，導致變異表型通常不如受影響的男性嚴重。

一項對已證實COL4A5突變的女性雜合子自然史的研究表明了這一點[ 29 ]。在 195 個受累家庭中隨訪的女性雜合子中，40 歲之前腎功能衰竭的發生率爲 12%，而受累男性爲 90% [ 27 ]。隨着年齡的增長，這些女性患進行性腎病的風險增加，到 60 歲時發生腎功能衰竭的可能性爲 30%。然而，這可能被高估了，因爲大約三分之一的女性（很可能受影響較輕）失去了隨訪。具有相同基因型的家族成員之間的表型存在差異，這很可能是由於裂解導致基因表達的變異性。

女性雜合子慢性腎臟病的危險因素包括兒童期偶發性肉眼血尿、感音神經性耳聾、蛋白尿，以及腎活檢發現與 Alport 綜合徵相關的特徵性基底膜 (GBM) 分層 [ 29-32 ]。相比之下，到 30 至 40 歲只有無症狀血尿的女性雜合子患腎衰竭的風險相對較小。

其他 — 已經描述了 一種連續基因綜合徵，包括 X 連鎖 Alport 綜合徵、中面部發育不全和由涉及COL4A5基因和鄰近基因的染色體微缺失引起的智力障礙[ 33 ]。

診斷Alport 綜合徵的診斷是通過分子遺傳學檢測或皮膚或腎臟活檢做出的。算法一) [ 34 ]。

如果成本不是問題，我們更喜歡使用分子遺傳下一代測序分析來確認 Alport 綜合徵的診斷。算法一)：

●有持續性血尿和/或腎功能衰竭家族史的個體，尤其是男性患者

●無論家族史如何，患有慢性腎臟病 (CKD) 和感音神經性耳聾和/或特徵性眼部表現的患者

分子遺傳學檢測 — 分子遺傳學檢測是首選的診斷方法，因爲它是無創的，並且具有高度的敏感性和特異性[ 35,36 ]。由於腎臟疾病的進展速度可能取決於潛在的特定變異，分子分析可以提供比腎臟或皮膚活檢更可靠的預後信息。

新一代測序允許同時分析COL4A3，COL4A4和COL4A5篩選的時間和成本[基因，並提供了優勢37-39 ]。COL4A5基因的大尺寸和高 GC 含量使基因組 DNA 的直接突變分析在技術上變得困難。此外，基因組 DNA 的分析可能無法檢測到大的基因重排或剪接位點突變 [ 40,41 ]。

分子檢測的選擇是根據是否有Alport綜合徵的家族史（算法一)：

●對於有 Alport 綜合徵家族史並確認突變的患者，首選對推測的基因變異進行靶向檢測。如果靶向突變分析顯示患者具有與 Alport 綜合徵患者家屬相同的遺傳變異，則可確認 Alport 綜合徵的診斷。對於靶向突變分析未檢測到與 Alport 綜合徵患者家屬相同的基因突變的患者，進行腎活檢以進行診斷。

●對於由於特徵性非腎臟表現（眼部和感音神經性耳聾）或血尿或腎功能衰竭家族史而可能患有 Alport 綜合徵的無家族史的患者，進行新一代 DNA 測序。對於未檢測到致病性變異的患者，進行腎活檢以進行診斷。

編碼序列（即 mRNA）的直接突變（靶向）分析，而不是基因組 DNA，可能爲檢測剪接位點突變提供了一種更省力、更靈敏的方法 [ 41-44 ]。由於COL4A5 mRNA 在皮膚和髮根中表達，因此對來自這些部位的細胞進行分析可能允許進行相對無創的診斷測試，但可能無法在商業上獲得 [ 41,45,46 ]。

基因檢測可能有益的其他適當環境包括以下 [ 47 ]：

●產前診斷。

●在活檢不能明確診斷的患者中確認或排除疾病。

●絕對排除無症狀女性的雜合狀態。

●當譜系和免疫組織化學分析無法區分 X 連鎖和常染色體疾病時。

有關 Alport 綜合徵分子檢測的最新信息可在www.genereviews.org（2017 年 4 月 24 日訪問）和萊頓開放變異數據庫 (LOVD) 上獲得。隨着分子檢測成本的降低和可用性的提高，此類檢測的適應症可能會擴大。

腎臟和皮膚活檢 — 在腎臟活檢標本中，電子顯微鏡檢測到腎小球基底膜 (GBM) 緻密層縱向分裂的特徵性發現可診斷 Alport 綜合徵。圖1A-B）。然而，在年輕患者中，這種層狀 GBM 的特徵外觀可能不存在。例如，在患有 X 連鎖 Alport 綜合徵的男性中，GBM 出現分裂的比例從 10 歲的大約 30% 增加到 30 歲的 90% 以上 [ 48 ]。GBM 衰減常見於患有 X 連鎖 Alport 綜合徵的年輕男性、患有 X 連鎖 Alport 綜合徵的年輕和成熟女性、患有常染色體隱性遺傳性 Alport 綜合徵的年輕男性和女性以及所有常染色體顯性遺傳 Alport 綜合徵患者。(參見“Alport綜合徵(遺傳性腎炎)的遺傳學、發病機制和病理學”，關於‘組織學改變’一節)

如果對膠原 IV 進行免疫染色並證明 GBM 的 α-3、α-4 和/或 α-5(IV) 鏈缺失或分佈異常，則可以在沒有超微結構的血尿患者中做出診斷髮現層狀 GBM（圖2）。例如，免疫染色表明大約三分之二的男性患者腎小球基底膜中的 alpha-3、alpha-4 和 alpha-5 (IV) 鏈沒有染色，並且在許多患有 X 連鎖的受累女性中不連續分佈。阿爾波特綜合徵。Bowman 囊和遠端小管基底膜也可能顯示 alpha-3、alpha-4 和 alpha-5 鏈的異常免疫染色。(參見“Alport綜合徵(遺傳性腎炎)的遺傳學、發病機制和病理學”，關於‘免疫染色’一節)

診斷疑似 X 連鎖 Alport 綜合徵兒童的一種侵入性較小的潛在方法是使用市售的針對 α-5(IV) 鏈的單克隆抗體進行皮膚活檢。圖2) [ 2,47,49-52 ]（參見“Alport 綜合徵（遺傳性腎炎）的遺傳學、發病機制和病理學”，關於‘皮膚’一節）。如果該蛋白質在男性中明顯不存在（或在女性中明顯嵌合），則可以診斷爲 X 連鎖 Alport 綜合徵，並應進行分子檢測（如果有）。如果測試表明 alpha-5(IV) 鏈表達正常，則患者具有以下情況之一：

●COL4A5基因中的一種變異，允許沉積功能異常但抗原性正常的 α-5(IV) 鏈，這種情況發生在大約 30% 的 X 連鎖疾病男性患者中。

●常染色體Alport綜合徵與無論是在異常COL4A3或COL4A4基因。

●另一種紊亂。

在這些不確定的情況下，Alport 綜合徵的診斷隨後可以通過腎活檢並分析腎臟中的膠原蛋白 IV 表達或通過分子遺傳學檢測來確認或排除。如果皮膚活檢結果模棱兩可，並且由於進行性腎臟疾病的跡象（例如高血壓、蛋白尿或血漿肌酐濃度升高）而需要進行診斷，也應進行腎活檢。(參見“Alport綜合徵(遺傳性腎炎)的遺傳學、發病機制和病理學”，關於‘皮膚’一節)

在多達 15% 的病例中，沒有明確的腎臟疾病家族史 [ 24 ]，診斷依據是 GBM 的特徵性分層、皮膚或腎臟中異常的 IV 型膠原蛋白免疫染色，或確定了致病性變體在COL4A3，COL4A4，或COL4A5通過分子遺傳分析。這些情況下，可以表示從頭在變體COL4A3，COL4A4，或COL4A5基因，或常染色體隱性疾病[ 53 ]。

鑑別診斷Alport 綜合徵通常通過與腎功能衰竭和耳聾相關的血尿陽性家族史與其他持續性腎小球血尿的主要原因區分開來。兒童鏡下血尿的其他腎小球疾病包括 IgA 腎病，其家族史通常爲陰性；和“薄基底膜腎病”（TBMN），其中血尿家族史可能呈陽性，但腎功能衰竭和耳聾通常不存在或發生在生命較晚的時候。然而，一些專家在該領域包括筆者認爲TBMN爲常染色體顯性遺傳Alport綜合徵，因爲這些患者通常有在雜合變型COL4A3或COL4A4基因[ 1]。此外，正常的 C3 水平可將 Alport 綜合徵患者與 C3 腎小球腎病患者區分開來。(參見上文“薄基底膜腎病(良性家族性血尿)”和‘診斷’和“成人孤立性和持續性腎小球血尿” )

如上所述，Alport 綜合徵的診斷通過皮膚或腎臟活檢或分子遺傳學檢測與其他腎小球疾病相鑑別。Alport 綜合徵的特徵在於腎活檢樣本中存在腎小球基底膜 (GBM) 分層的特徵性發現或免疫染色發現的膠原蛋白 IV 異常，或通過鑑定COL4A3、COL4A4或COL4A5。如上所述，具有或不具有FSGS與患者薄腎小球基底膜COL4A3，COL4A4，或COL4A5變體被正確診斷爲Alport綜合徵。

在一些常染色體顯性遺傳性腎小球病和感音神經性耳聾的家族中，已經描述了巨血小板減少症（伴有大或巨大血小板的血小板減少症）。當與白細胞胞質包涵體相關時，這種複合體被稱爲 Epstein 綜合徵或 Fechtner 綜合徵。這些疾病已被定位到 22 號染色體，並且是由編碼非肌肉肌球蛋白重鏈 9 ( MYH9 )的基因變異引起的。該基因的變異也會導致塞巴斯蒂安綜合徵（另一種巨大的血小板疾病）和非綜合徵遺傳性耳聾。這些疾病將單獨討論。(參見“兒童血小板減少症的原因”，關於‘大或巨大血小板’一節)

因此，Epstein 和 Fechtner 綜合徵代表了由非膠原基因變異引起的不同疾病，而不是常染色體顯性遺傳 Alport 綜合徵的變異。在一些患者中，可能存在讓人聯想到 Alport 綜合徵的超微結構變化。然而，Epstein 或 Fechtner 綜合徵患者的 IV 型膠原蛋白免疫染色是正常的。

管理對於發生腎功能衰竭的患者，腎移植是腎臟替代治療的首選方式。

目前沒有針對 Alport 綜合徵的特定治療方法。然而，有證據表明使用血管緊張素拮抗劑有利於減緩腎臟疾病的進展。

我們的方法 — 我們的管理方法遵循 Alport 綜合徵研究合作組織制定並最近更新的治療 Alport 綜合徵的臨牀實踐共識建議 [ 54,55 ]。它由以下部分組成：

●一旦診斷出 Alport 綜合徵或從一歲開始，對高危兒童進行微量白蛋白尿和蛋白尿的年度監測。

●對於 X 連鎖 Alport 綜合徵男性患者和常染色體隱性 Alport 綜合徵男性和女性患者，在診斷時提供血管緊張素阻斷治療。如果診斷是在嬰兒期，則停止治療直至患者 12 至 24 個月。

藥物的選擇和劑量基於 ESCAPE 和 EARLY-PROTECT 試驗的數據 [ 56,57 ]。我們更喜歡使用長效血管緊張素轉化酶抑制劑，如雷米普利或賴諾普利，它們需要每天給藥一次。

•對於雷米普利，初始劑量爲 1.6 mg/m ² /天，在三到四個月內增加至最大劑量 6 mg/m ² /天或直至達到最大耐受劑量。

•對於賴諾普利，初始劑量爲 0.2 mg/kg/天，然後增加至最大劑量 10 mg/天）或直至達到最大耐受劑量。

對於兒科患者，雷米普利和賴諾普利的劑量應隨着孩子的成長而調整，以保持基於體重的恆定劑量。

對於在開始治療時尚未出現白蛋白尿或蛋白尿的患者，升級方案不依賴於尿白蛋白或蛋白質測量值，而是基於患者的耐受性。

對於診斷時有蛋白尿的患者，使用相同的升級策略。(參見“成人尿蛋白排泄的評估和孤立性非腎病蛋白尿的評估”，關於‘測量尿白蛋白的問題’一節和‘表型-基因型相關性’ )

如果在最大劑量雷米普利或賴諾普利給藥後尿蛋白-肌酐比值仍然大於 1.0 mg/mg ，則可以使用血管緊張素受體阻滯劑加用雙重血管緊張素阻滯劑。在一小羣兒科患者中，以 0.8 mg/kg/天的初始劑量添加氯沙坦可使尿蛋白水平降低約 60% [ 58 ]。根據兩個小型病例系列研究的結果，在血管緊張素阻斷劑的基礎上加入醛固酮抑制劑也減少了 Alport 綜合徵患兒的蛋白尿 [ 59,60 ]。

我們建議接受血管緊張素阻斷治療的患者每 6 個月檢測一次血清電解質、腎功能和尿白蛋白和/或蛋白質，對更晚期的慢性腎病患者進行更密切的監測。根據我們的經驗，在接受血管緊張素阻斷劑治療且腎功能正常的 Alport 綜合徵患者中，高鉀血癥並不常見。對於發生高鉀血癥的患者，管理選擇包括限制飲食鉀含量、使用鉀螯合劑（如patiromer）以及減少或停止血管緊張素阻滯。(參見“兒童高鉀血癥的管理”，關於‘慢性高鉀血癥’一節)

●在患有 X 連鎖 Alport 綜合徵的女性和患有常染色體顯性遺傳的 Alport 綜合徵的男性和女性中，當患者出現持續微量白蛋白尿（尿微量白蛋白/肌酐比 >30 mg/g。我們建議使用與雷米普利相同的給藥方案和賴諾普利，與 X 連鎖 Alport 綜合徵男性一樣。經期女性患者必須採取有效的避孕措施，以預防妊娠期間血管緊張素阻斷繼發的胎兒病。

●支持性– 採取其他支持性措施來預防和治療慢性腎臟病的併發症，這些將單獨討論。(參見“兒童慢性腎病：治療概述”。)

●對於發生腎功能衰竭的患者，腎移植是優於透析的選擇。然而，如上所述，發生抗 GBM 抗體疾病的風險很小，但並非微不足道。

●支持措施用於聽力損失（例如助聽器）和眼部損傷，因爲沒有糾正聽力損失和眼部缺陷的干預措施。

腎素-血管緊張素阻滯劑 — 多項研究表明，腎素-血管緊張素 (RAS) 阻滯劑治療可減少蛋白尿，並降低 Alport 綜合徵患者的腎小球硬化率和疾病進展[ 61-66 ]。其他數據表明，對於微量白蛋白尿但尚未出現明顯蛋白尿的患者，早期 RAS 阻斷治療有益且安全[ 56 ]。因此，更新了 Alport 綜合徵研究合作組織的臨牀實踐建議以啓動早期干預 [55]]。這些指南建議在男性 X 連鎖 Alport 綜合徵和常染色體隱性遺傳性 Alport 綜合徵男性和女性（無論是否有微量白蛋白尿或蛋白尿）以及 X 連鎖 Alport 綜合徵女性和男性診斷時開始 RAS 阻斷如果有持續微量白蛋白尿，常染色體顯性遺傳 Alport 綜合徵的女性。(參見“成人非糖尿病慢性腎臟病的抗高血壓治療和進展”和“兒童和青少年高血壓的非緊急治療”，關於‘ACE抑制劑’一節)

●在對 Alport 綜合徵患者進行的一項平均持續時間超過 20 年的大型 Alport 綜合徵患者研究中，一項回顧性分析發現，與從未接受過此類藥物治療的患者相比，對於蛋白尿和腎功能正常的患者，開始使用 ACEI 會延遲透析。治療或僅在腎功能受損時才接受治療（透析開始的平均年齡分別爲 40、22 和 25 歲）[ 63 ]。在隨後的一項前瞻性報告中，RAS 阻斷療法也可有效預防 IV 型膠原基因雜合突變的常染色體或 X 連鎖 Alport 綜合徵 (AS) 患者腎功能惡化的進展 [ 65 ]。

●在一項針對日本 X 連鎖疾病患者的大型回顧性研究中，RAS 阻斷療法與腎衰竭（以前稱爲終末期腎病）發生延遲有關 [ 66 ]。RAS 阻斷療法暴露與未暴露延遲腎衰竭的截斷（中位年齡 28 歲 vs 16 歲）和非截斷突變（中位年齡 50 歲 vs 33 歲）。

環孢素 — 關於環孢素對改善腎臟存活率的益處的數據尚無定論，並且環孢素與腎毒性有關。因此，在進一步的數據證明環孢素治療有益之前，我們不建議將該藥物用於 Alport 綜合徵患者以減緩腎臟疾病的進展。

在人類中，環孢素治療的不受控制的研究產生了不同的結果。在一項西班牙研究中，8 名患者的隨訪年齡在 15 至 27 歲不等，在平均持續 8.4 年的環孢素治療後，血清肌酐值與治療前測量值相比保持穩定 [ 67 ]。此外，與基線值相比，患者的蛋白尿程度較低或相當。相反，一項針對 9 名法國患者的研究報告稱，環孢素治療可抑制蛋白尿，但會降低腎小球濾過率並可能加速腎纖維化 [68]]。在對患有 Alport 綜合徵的意大利兒童進行的一項非對照研究中，環孢素治療可暫時減少蛋白尿，但並不能防止隨後的腎功能下降 [ 69 ]。

在 X 連鎖 Alport 綜合徵的犬模型中，環孢素治療未能減少蛋白尿，但導致腎臟存活時間更長 [ 70 ]

腎移植 — Alport 綜合徵患者通常具有良好的腎移植結果。由於供腎具有正常的腎小球基底膜 (GBM)，移植的移植物中不會發生複發性疾病。然而，抗腎小球基底膜抗體病（抗 GBM 抗體病）發生在大約 3% 的接受移植的受影響男性中。

抗 GBM 抗體疾病 — 由於臨牀抗 GBM 抗體疾病的發病率較低，因此Alport 綜合徵患者不存在腎移植禁忌症 [ 43 ]。大約 3% 的移植男性會出現新發抗 GBM 抗體疾病（也稱爲 Alport 移植後腎炎）[ 16,24,49,71-77 ]。在患有 X 連鎖疾病的男性中，抗體主要針對 alpha-5(IV) 鏈，但在一些患者中也發現了針對 alpha-3(IV) 鏈的抗體 [ 26,71,74,77-79 ] . 在發生 Alport 移植後腎炎的常染色體隱性 Alport 綜合徵患者中，抗 GBM 抗體的主要靶點是 α-3(IV) 鏈。79,80 ]。常染色體顯性遺傳 Alport 綜合徵患者在腎移植後似乎不會增加新發抗 GBM 疾病的風險。

絕大多數 Alport 移植後腎炎病例發生在男性身上。這與以下假設一致，即即使是發生腎衰竭的女性雜合子也會有一些細胞合成和分泌正常的 α-5(IV) 鏈，因此移植的腎臟不會向這些患者表達新的抗原表位。然而，Alport 移植後腎炎已在患有常染色體隱性遺傳疾病的女性中出現 [ 80,81 ]。在這些患者中，抗 GBM 抗體主要針對 alpha-3(IV) 鏈。

儘管抗 GBM 抗體疾病通常發生在移植後的第一年，但移植與出現 Alport 移植後腎炎之間可能會間隔數年 [ 49 ]。受影響的患者通常具有循環中的抗 GBM 抗體，多達四分之三的患者可能會發生新月體性腎小球腎炎和移植物丟失 [ 49,72,73 ]。

Alport 移植後腎炎早期診斷的關鍵是獲得具有免疫熒光的同種異體移植活檢的低閾值，這表明 IgG 沿腎小球毛細血管和偶爾遠端腎小管呈線性沉積的特徵性發現。臨牀醫生不應僅僅依賴商業抗 GBM 檢測，因爲它們已優化用於檢測針對 Goodpasture 抗原的抗體，而不是針對 alpha5 IV 鏈的抗體。(參見“抗GBM(Goodpasture)病的發病機制、臨牀表現和診斷”，關於‘評估和診斷’一節)

血漿置換術和甲基強的松龍和環磷酰胺的免疫抑制最初用於治療原發性抗 GBM疾病，但對移植後疾病的益處有限，但可能有幫助 [ 49 ]。在我們的中心，我們聯合血漿置換術和環磷酰胺治療原發性抗 GBM 疾病患者。這些患者的再移植與高復發風險相關（一份報告中有八分之七）[ 49 ]。(參見“抗 GBM (Goodpasture) 病：治療和預後”。)

對於因 Alport 移植後腎炎而失去第一次移植物的患者的最佳管理以及是否應進行第二次移植尚不確定。在隨後的移植中複發率很高 [ 44,78 ]，但已經報道了成功再移植的孤立案例 [ 72 ]。

目前尚不清楚爲什麼只有部分患者在移植後會出現抗 GBM 抗體疾病。在 X 連鎖疾病患者中，特定類型的突變可能是發生抗 GBM 抗體疾病的重要因素。COL4A5變異體患者的風險似乎最大，這些變異體阻止了 α-5(IV) 鏈的合成 [ 73,75,78 ]。對移植後抗 GBM 疾病的 Alport 患者的一項綜述說明了這一點，該綜述報告 54%（13 名中的 7 名）抗 GBM 疾病患者的COL4A5基因有大量缺失，而所有患者的缺失頻率爲 16%。 Alport 綜合徵 [ 75 ]。

然而，單獨的COL4A5基因缺失似乎不足以在腎移植後引起抗 GBM 疾病。在一項研究中，7 名COL4A5缺失且 α-5(IV) 鏈完全缺失的患者中只有 1 名在腎移植中發生了抗 GBM 疾病 [ 26 ]，這表明除了暴露於先前未見抗原之外的其他因素必須參與其中。宿主潛在基因缺陷、免疫反應因素（如抗原呈遞）和免疫抑制之間複雜的相互作用都是移植後抗 GBM 疾病發展中必須考慮的因素 [ 82 ]。

激活免疫系統細胞臂的能力差異可能是隻有一些患者會患上 Alport 移植後腎炎的另一個原因。一項研究評估了移植後疾病發生或未發生的 Alport 綜合徵患者抗 GBM 抗體形成的變化（分別爲 12 和 10 名患者）[ 42 ]。兩組中的所有患者都顯示出針對膠原蛋白 α 3、4 或 5 鏈的一些抗體組合，並且兩組之間的抗體表達模式沒有差異。還注意到一些 Alport 患者出現移植 GBM 的線性 IgG 染色，但沒有伴隨 C3 沉積、腎小球腎炎或同種異體移植物功能障礙的證據 [72]]。這些數據表明，非體液免疫因素有助於移植後抗 GBM 疾病發生頻率的變化。

活體相關供體 — 由於 Alport 綜合徵是一種家族性疾病，因此必須仔細評估 Alport 患者的潛在活體相關腎臟供體[ 83-85 ]。

●沒有血尿的 X 連鎖 Alport 綜合徵患者的男性親屬是合適的候選人。

●女性誰是雜X連鎖Alport綜合徵應該不會是一個捐助者，除非：

•他們是無症狀的，沒有血尿的證據（大約佔個體的 5%），並且理解並接受每次懷孕有 50% 的風險傳播COL4A5變異。這意味着，如果他們在生育前將腎臟捐贈給男性親屬，女性隨後就不能成爲受影響兒子的捐贈者。

•他們年齡超過 45 歲，尿蛋白排泄正常，聽力圖聽力正常，腎功能正常。然而，他們將是最後的捐助者。

●男性和女性誰是雜合的COL4A3或COL4A4變異可能是合適的供體與常染色體隱性遺傳Alport綜合徵收件人，如果他們有正常的尿蛋白，腎功能。但是，如果雜合狀態與 CKD 或腎功能衰竭有關，則不建議捐贈。

總結和建議Alport 綜合徵是一種遺傳異質性疾病，由編碼膠原 IV 的 α-3、α-4 和 α-5(IV) 鏈的基因突變引起，可以通過 X 連鎖、常染色體隱性或常染色體顯性時尚。(參見上文‘遺傳學’ )

臨牀特徵和診斷

●膠原 IV 的 alpha-3、alpha-4 或 alpha-5(IV) 鏈異常會導致腎小球、眼睛和內耳的基底膜受損，從而導致 Alport 綜合徵的臨牀表現。

●Alport 綜合徵的典型表現是基於受累男性 X 連鎖疾病的臨牀表現。這些特徵包括進展爲腎功能衰竭的腎小球疾病、眼部異常（例如前透鏡）、感音神經性聽力損失以及腎功能衰竭和聽力損失的陽性家族史。

●常染色體隱性遺傳病患者的臨牀表現和病程與 X 連鎖疾病相似，而常染色體顯性遺傳病患者的腎功能惡化較慢，不太可能出現感音神經性耳聾和眼部異常。(參見上文‘臨牀表現和病程’ )

●Alport 綜合徵最初的腎臟表現通常是無症狀的鏡下血尿。肉眼血尿也可能是一個表現，這可能發生在上呼吸道感染之後。兒童早期的血清肌酐和血壓正常，但隨着時間的推移會出現進行性功能不全、高血壓和蛋白尿增加。腎功能衰竭通常發生在 16 至 35 歲之間患有 X 連鎖疾病的受累男性中，但在某些家庭中病程更爲緩慢。(參見上文‘腎臟表現’ )

●患有 X 連鎖 Alport 綜合徵的女性是COL4A5基因變異的雜合子，並且由於細胞裂解而具有一系列臨牀發現，其中每個細胞只有一個 X 染色體處於活動狀態。(參見上文‘患有X連鎖疾病的雜合女性’ )

●Alport 綜合徵的診斷是通過分子遺傳學分析（如果成本不成問題，首選），或具有 Alport 綜合徵特徵性發現的皮膚或腎臟活檢。算法一）。(參見上文‘診斷’ )

治療

●沒有特定的治療方法可以糾正 Alport 綜合徵的潛在缺陷。

●在患有 Alport 病和明顯蛋白尿的患者中，血管緊張素阻斷治療降低了蛋白質排泄率，似乎可以減緩疾病的進展。因此，一旦診斷出 Alport 綜合徵，就會立即對微量白蛋白尿和蛋白尿進行年度監測。我們建議使用血管緊張素轉換酶 (ACE) 抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑 (ARB) 對 Alport 病患者進行早期腎素-血管緊張素 (RAS) 阻斷（2B 級）。(參見上文‘腎素-血管緊張素阻斷劑’和“兒童和青少年高血壓的非緊急治療”，關於‘ACE抑制劑’一節)

●我們不建議對 Alport 綜合徵患者進行環孢素治療（2C 級）。環孢菌素尚未顯示出降低腎臟疾病進展的速度，並且具有顯着的副作用，包括環孢菌素毒性。(參見上文‘環孢素’ )

●出現腎衰竭（慢性腎病 5 期）的 Alport 綜合徵患者可以進行透析或移植。

●腎臟替代治療的首選方式是腎移植。移植中不會發生複發性疾病（因爲供體腎小球基底膜 [GBM] 是正常的）；然而，大約 3% 的移植雄性會出現新的抗 GBM 抗體疾病。(參見上文‘腎移植’和‘抗GBM抗體疾病’ )

●支持措施用於受影響患者的聽力損失（例如，助聽器）和眼部損傷。

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