这两天，我们中心的大“core”为大家推荐了一篇文章（Bluestone, Jeffrey A., and Mark Anderson. “Tolerance in the Age of Immunotherapy.” Edited by Dan L. Longo. New England Journal of Medicine 383, no. 12 (September 17, 2020): 1156–66\. [https://doi.org/10.1056/NEJMra1911109.）](https://doi.org/10.1056/NEJMra1911109.ï¼�)
大“core”当然不会随便推荐文章给大家读，一般是要先看作者。
第一作者Bluestone的名字与2017年诺奖得主Allison的名字是联系在一起的，链接他们的一个重要的纽带就是第一个免疫检查点分子：CTLA-4。2016年，James P. Allison、Jeffrey A. Bluestone 及Craig B. Thompson解释了CD28 和CTLA-4 如何成为T 细胞活性的调节因子而获得了汤森路透“引文桂冠奖”。
CTLA-4又叫CD152，最早是在1987年由法国科学家Pierre Golstein团队克隆。4年之后，百时美施贵宝的Peter Linsley团队发现CTLA-4的配体是CD80。没过多久，芝加哥大学的JeffreyA.Bluestone团队就发现，用抗体阻断CTLA-4和配体的结合，可以显著增强免疫反应。这一发现促使他们提出CTLA-4有免疫抑制功能。随后， 加拿大的Tak Mak和美国的Arlene Sharpe团队分别发现，敲除小鼠的CTLA-4基因，会让小鼠出现严重的自身免疫性疾病。随后，加州大学伯克利分校癌症研究实验室主任Allison在1996年率领团队在动物实验中证明，用CTLA-4抗体可增强免疫并治疗动物肿瘤。2010年，CTLA-4抗体的首个III期临床研究结果刊登在《新英格兰医学期刊》上，结果表明，CTLA-4抗体可以延长晚期黑色素瘤患者的生命。基于这个临床研究，2011年FDA批准了首个免疫检查点抑制剂上市。但是，随后的研究发现CTLA-4抗体治疗仅对月20%的黑色素瘤患者有效，而且副作用严重。其临床应用还需要进一步的优化。
虽然没能获得诺奖，但是不得不说，Bluestone的研究是非常重要的前期研究成果。
下面回到Bluestone新发表的这一篇综述。
文章读下来，确有收获。本文先是简单讲了一下免疫耐受的生物学内容。简明扼要，然后是讲如何诱导免疫耐受。免疫学的部分不再多说，大家最感兴趣的肯定还是如何应用。
临床上，自身免疫性疾病和器官移植后器官排斥的治疗，还主要依赖广泛的免疫抑制药物，而这种药物的副作用的发生风险很大，且需要长期服用。急需一些新的药物和疗法，提供更为安全有效的治疗。
目前处在研究阶段的疗法包括如下几种：
1. 免疫系统“重置”（resetting the immune system）
顾名思义，这种方式“简单粗暴”，主要通过自体造血干细胞移植或者通过药物直接删除大量的异常激活的免疫细胞。但是缺点显而易见，不问青红皂白的把具有保护作用的细胞也一并都删除了，其感染和肿瘤发生等的风险一并增高。
2. 靶向致病性的免疫细胞
这种思路就显得特异一些。例如通过抗CD3抗体删除异常激活的T细胞。也可通过靶向T细胞共刺激通路，例如采用CTLA-4等阻断CD28等的激活以及阻断CD154-CD40通过等。另外一个具有挑战性的思路就是诱导抗原特异性的免疫耐受。这需要我们更多地认识自身抗原的表位，认识致病性的表位，明确表位扩散（epitope spreading）的影响等。尽管如此，在这一领域内还是有一些进展。如采用坚果抗原暴露可降低特应性过敏的发生。而通过各种不同的方法加载抗原肽（如直接注射、在免疫细胞上负载等多种方法也取得了较好的研究成果。这种方法的关键点之一就是诱导免疫耐受的调节性T细胞和DC细胞。通过I期临床研究证明这些方法具有较好的安全性，其有效性验证正在进一步的深入研究。
3. 靶向免疫调节通路
目前研究最为成熟的就是调节性T细胞。例如可通过给予低剂量的白介素2或IL-2的变异体选择性的增加Treg的数量，还可通过共注射雷帕霉素和自身抗原促进Treg细胞的发育。另外一个重要的应用，就是Treg和Tr1细胞治疗。目前，领域内还在研究如何提高细胞的寿命，可通过遗传学方法插入特异性TCR或嵌合抗原受体，促进细胞迁移，促进细胞的组织修复功能等。另外，还可通过MSC细胞治疗以及DC细胞治疗等。
本文的作者Bluestone是自身免疫和糖尿病领域内的专家，主要关注点是诱导免疫耐受。而显而易见的是，在各种以过度炎症反应为主要病理过程的疾病中，相同的原理和和疗法均可能起到相同的作用。而如果反过来应用这些研究成果，促进免疫系统功能的激活，在肿瘤杀伤、感染的清除中将会有重要意义。最好的例子就是PD-1/PD-L1抗体在抗肿瘤中的应用。
参考的文章：
1. 癌症免疫治疗摘桂冠 解密2018诺贝尔生理学或医学奖， https://tech.sina.com.cn/d/f/2018-10-01/doc-ihkvrhpr9182251.shtml
2. “引文桂冠奖”出炉 两位华人科学家获奖，https://www.guancha.cn/TMT/2016_09_22_375144.shtml