單細胞新藥研發導論||耐藥無

將單細胞研究的基本思路與新藥研發的成熟管線結合起來。

早在1925年,細胞生物學研究的先行者E.B.Wilson便在他不朽的著作《細胞的發育與遺傳》中指出:每一個生物學問題的關鍵最終必然從細胞中去尋求。隨着大量的藥物被開發和服用,特別是抗生素和靶向治療的推廣,人們發現微生物和腫瘤細胞會產生耐藥性。一方面我們希望開發出一款可以包治百病的藥物(新藥開發的中的統一場論),另一方面耐藥的出現又不時爲這個夢想潑一波冷水。

當我們歸納人體耐藥的機制,不難發現,每一個子項背後都可以在細胞水平找到其細胞生物學基礎:

利用單細胞技術打開人體屏障,有助於我們理解藥代動力學和藥效發揮機制。同時,不同劑量藥物的暴露作用靶點的細胞或微生物也有不同的反應。對細胞來說,耐藥極像自然選擇的過程:有利的個體差異和變異的保存,以及那些有害變異的毀滅(耐藥的保存,不耐藥的毀滅)。通過海量單細胞技術,我們可以更清楚地看到藥物的這種選擇機制,並可以找到相關耐藥的細胞亞羣(類型和狀態)以及耐藥基因或通路(Drug-resistant genes/pathway)

自2017年,海量單細胞技術廣泛應用以來,已經有不少探討利用單細胞技術解析腫瘤耐藥機制。如2021年3月的一篇NC,在單細胞分辨率下觀察NSCLC細胞羣體內藥物耐受狀態(細胞亞羣),尋找預後和治療分子靶標(biomarker)。同樣是在不同用藥條件下來尋找相關的細胞和基因。

隨着生物技術的進步,在21世紀癌症很可能會成成爲一種慢性病,這就意味着像糖尿病一樣需要長期定期服藥,耐藥的出現是我們把癌症改善成一種慢性病的障礙之一。耐藥意味着,一款藥不能長期服用。當我們在單細胞水平上解鎖了癌細胞的耐藥性之後,爲癌症聯合治療提供直接的線索。在這裏我們看到藥靶與耐藥的潛在聯繫:

  • 藥靶是我們尋找的可以激活或抑制的細胞表型(酶、G蛋白偶聯受體、離子通道、轉運蛋白等)
  • 耐藥是細胞接觸藥物之後表現出來的表型(耐A藥的表型有可能是B藥的靶點)

單細胞技術有助於我們找到這麼一個亞羣:它帶着潛在的靶點或者帶着耐藥的能力。

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