開刊詞||單細胞新藥研發導論
單細胞新藥研發導論|| 新藥研發管線
單細胞新藥研發導論|| 藥靶發現
將單細胞研究的基本思路與新藥研發的成熟管線結合起來。
藥物的發現、設計、開發和上市是一項極其複雜的科學和社會工程，在得到新化學實體之後，往往需要考慮藥物的有效性、安全性和可成藥性。其實，新藥研發已成有比較成熟的管線了，總結近代新藥研發的基本模式，梁貴柏先生在其《新藥研發課》中歸納爲三個關鍵的點：
- 找到病因或與疾病相關的調控因素
- 建立動物疾病模型
- 使用系統性篩選
熟悉單細胞流程的朋友會發現，隨着單細胞技術的應用，找到疾病相關的調控因素可以說是單細胞數據分析的的應有之義：細胞層面的表型和基因層面的通路。在人類圖譜得到解析的同時，相信大量人類疾病相關的動物圖譜或類器官圖譜也會得到解析，這時候藥代動力學和藥效的模擬成本和週期也會縮短。系統性篩選方面，單細胞技術的關鍵一環是將單個細胞放到一個獨立的空間中，在此空間內設計獨特的探針來獲取施藥後細胞狀態的改變。類比高通量篩藥思想，單細胞技術很容易擴展到藥物系統性篩選的管線中。
在新藥研發管線的中游，不管是動物模型還是臨牀實驗，藥代動力學和藥效都是重要的組成部分。藥代和藥效是兩個相互聯繫的概念：
- 藥代是研究藥物在有機體內被吸收、代謝、分佈和排泄的科學，簡而言之是，藥物的運動規律。
- 藥效是有機體吸收藥物之後的反應，回答的是藥物有沒有起作用，怎樣起作用的問題。
一個藥物往往實在其代謝的過程中發揮藥效，因此藥物活性與候選藥物的藥代動力學優勢結合被認爲是在臨牀開發項目中對沖成功的關鍵。讓我們想象，一個化合物進入人體會經理怎樣的過程？
它首先應該接觸的往往是人體的生理屏障系統（皮膚、腸道、腦血等）或排泄組織（肝臟和腎臟），這個屏障中表達的藥物運轉體能夠保護有機體免受藥物暴露所致的毒性侵害，但也可能影響藥物代謝和藥效發揮。
在化藥開發中，人們從藥物的化學結構上來改善藥代和藥效性質，如構效搞關係研究。構效關係（structure activity relationship）是指藥物或其他生理活性物質的化學結構與其生理活性之間的關係，其側重點在藥物上，畢竟我們不能改變有機體的生理結構嘛。然而，這並不是說我們不能夠認識人體的生理結構。
在單細胞時代之前我們知道了人體屏障主要是腸道（吸收）、血腦屏障（分佈）、肝臟（代謝）、腎臟（排泄），但是往往不知道具體發揮這個屏障功能的是哪種細胞類型，或者這個屏障如何在單細胞水平上的調節器在哪。一旦我們繪製出來人體生理屏障的細胞圖譜，我想這將加深我們對藥物在體內的代謝以及藥效發揮的重新理解。
如2021年英國牛津大學的Hashem Koohy課題組和Alison Simmons課題組利用高通量scRNA-seq和ST構建了一個大規模的人類腸道發育的單細胞時空圖譜，繪製了跨時間、跨位置和跨細胞區室的形態發生圖。研究者基於關鍵標記基因的精細聚類註釋進一步確定了分區內的101個亞羣，並對轉錄因子（TF）調控網絡進行定位，刻畫了細胞類型特異的關鍵調控網絡，重建細胞命運“決策樹”以概括已知的發育調節因子和306個發育時程以及44個位置變化的調控網絡。有了這個基本的框架，只要納入已有的藥代藥效研究框架，這對藥物的吸收的研究無疑是有啓發意義的。
當然，我們不應忘記成熟的新藥研發管線已經集成了衆多科學技術，如：
- 放射性同位素在代謝的處置研究中的應用
- 細胞色素P450酶——代謝超家族的發現
- 質譜法在定量和定性上的重要作用
不難發現，以上里程碑技術的應用主要是在組織層面和分子層面，而單細胞技術可以架起這兩者的橋樑。
化學藥物在科學和工程是對化學（分子結構）的依賴不會減弱，單細胞技術帶來的是藥物在有機體內的變化規律的新認知。就像在天平的兩側，藥物在有機體內的運動規律對藥效的發揮同藥物的化學結構是同樣重要的。單細胞技術在解析免疫代謝上的能力已經得到證實，藥物的結構會影響其在體內的代謝規律和藥效的發揮，而對藥物的感知和代謝在單細胞水平的解析，將會以細胞類型特異XXX的句式給出。如細胞類型特異的代謝特徵：
僅就單細胞解析細胞代謝特徵而言，其功能遠不止描述亞羣特異的代謝活力，可以在更多的維度上來刻畫組織的代謝異質性：
人體屏障組織的細胞代謝功能的異質性，既影響藥物穿過屏障的效率，也影響藥物被吸收和排泄的效率。如神經性藥物要發揮作用往往需要考慮血腦屏障的存在。
人類另一個主要的生理屏障是母嬰屏障，十月懷胎，孕媽媽和嬰兒之間的物質能量交換時沒有間斷的，這一屏障奧祕的解開有助於孕期用藥的規範。新藥的開發從來沒有離開具體的有機體，研發，給藥，吸收，分佈，代謝，排泄這一個框架之下，單細胞技術對有機體認識，不僅體現在一張張圖譜上，更召喚着精準醫療時代的到來。
參考：
白東魯，沈競康，《創新藥物研發經緯》，2019
Blass,白仁仁（譯）《藥物研發基本原理》，2019
Sarah Middleton,《Cell types to targets Single cell RNA sequencing for drug discovery》
阿波斯托利亞－瑪蒂亞·欽巴瑞多，等 編 趙維蒞，張俊 主譯《癌症轉化醫學研究中的靶向治療 》
https://zhuanlan.zhihu.com/p/347348032
Spatiotemporal analysis of human intestinal development at single-cell resolution